Het verhaal van Franklin Roosevelts gevecht met polio op 40-jarige leeftijd in 1921 en hoe zijn familie (en vooral vrouw Eleanor) met zijn ziekte omgaat. Van het feit dat hij getroffen werd tijdens een vakantie in Campobello tot zijn triomfantelijke nominatietoespraak voor het presidentschap van Al Smith in 1924: het verhaal volgt de verschillende invloeden op zijn leven en zijn vastberadenheid om te herstellen - gebaseerd op het bekroonde Broadway-toneelstuk met dezelfde naam.
Wat begon als een eenvoudige tombe, werd in de loop van een geschiedenis van 2000 jaar de universele zetel van het christendom en is vandaag de dag een van de meest bezochte musea ter wereld met onschatbare collecties kunst, manuscripten en kaarten. Door gebruik te maken van spectaculaire 3D-modellering en CGI om kijkers als nooit tevoren een goed inzicht te geven in de geschiedenis van dit architecturale meesterwerk en zijn uitbreidingen, zal de film ook animatie gebruiken om relevante historische gebeurtenissen te vertellen. Deze erfgoedsite onthult nieuwe, onvertelde geheimen met de hulp van historici die de rijke archieven en manuscriptencollectie van het Vaticaan ontcijferden en de restauraties aan het werk (nieuw ontdekte fresco's van Raphael) en recente opgravingen volgden. Een verhaal waarin religie, politiek, kunst en wetenschap elkaar ontmoeten om religieus gezag te laten gelden en als spirituele maatstaf te dienen.
Met volop actie en een sterk verhaal over de groei en ontwikkeling van een deskundige zwaardvechter, die toevallig uit een uiterst bevoorrechte achtergrond komt.