Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Delos is een pretpark in de toekomst, waar naast een Romeins en Middeleeuws pretpark het themapark Westworld onderdeel van uitmaakt. In deze parken zijn alle figuren die er rondlopen robots, die worden bestuurd in een laboratorium door een groep specialisten.
Frank T. Hopkins, een van de beste paardrijders op de lange afstanden, brengt z'n tijd door als artiest in Wild West shows. Z'n claim dat zijn paard Hidalgo het beste ter wereld is valt niet in goede aarde bij een Arabische sjeik, die hem uitnodigt dit te bewijzen in een 3000-mijl lange race door de Arabische woestijn.
Dobbs en Curtin ontmoeten elkaar in Mexico, en gaan werken voor de aannemer MacClane. Wanneer ze klaar zijn gaan ze naar MacClane om hun loon te krijgen. Hij geeft hen een paar dollars, en zegt naar de bank te zullen gaan voor de rest.
Eind 19e eeuw: een jonge man verlaat Ierland met de dochter van zijn landheer, en ze dromen van een stuk land in Oklahoma. Wanneer ze in het nieuwe land aankomen vinden ze werk en beginnen ze te sparen. De man wordt een bokser, en heeft veel succes tot hij een keer verslagen wordt.
Pike Bishop is de leider van een groep wat oudere outlaws die nog een keer een spoorwegkantoor willen overvallen om zo met pensioen te kunnen gaan. Wanneer deze overval mislukt worden ze gedwongen naar Mexico uit te wijken terwijl ze achtervolgd worden door hun ex-partner Deke Thornton.
Een vreemdeling rijdt vanuit de hete woestijn een klein stadje in het Wilde Westen binnen. De mensen zijn bang voor hem en 3 mannen proberen hem te doden, maar zijn niet succesvol. Hij besluit toch maar te blijven en huurt een kamer.
John T. Chance, sheriff in een klein stadje in het Wilde Westen, heeft een moordenaar in de gevangenis gezet. Hij is echter bang dat de invloedrijke broer van de schurk hem komt bevrijden.
Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog zaaien bendes dood en verderf in het Wilde Westen. Het rustige leventje van Josey Wales, een landbouwer uit Missouri, wordt plots totaal verwoest, wanneer een bende guerrilla's zijn echtgenote en zoontje vermoorden.
De negentiende eeuw. Liz is een jonge vrouw die een gelukkig leven leidt, totdat een duivelse priester in het dorp verschijnt en alles wat Liz lief heeft probeert te verwoesten. Maar Liz is een doorzetter, geen slachtoffer.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
El Mariachi is een muzikant die volgens de familietraditie met zijn gitaar door het land trekt. Het Mexicaanse stadje waar hij wat probeert te spelen heeft echter echter nog een andere bezoeker, Azul, een huurmoordenaar die zijn wapens draagt in een gitaarkoffer.
Sara Sandoval en Maria Alvarez zijn elkaars tegenpolen. Het enige dat ze gemeen hebben is hun Mexicaanse afkomst. Sara is de keurig opgevoede dochter van een rijke Mexicaanse bankier en Maria is de dochter van een arme Mexicaanse boer. Als Tyler Jackson, vertegenwoordiger van de bank van New York, Sara's vader vermoordt en het land van Maria's vader inpikt, hebben de dames ineens iets gemeen: ze willen wraak. Alhoewel ze elkaar in eerste instantie niet vertrouwen, worden ze gedwongen samen te werken in hun strijd tegen Tyler Jackson en zijn moordlustige bende.
Het is 1883. De voormalige gunfighter Charley Waite werkt, evenals de 16-jarige Spanjaard Button en de kok Mose, nu als veedrijver voor Boss Spearman, de oude leider die met een kudde vee door het land trekt. Wanneer het viertal op een dag met hun vee langs het stadje Harmonville komt en deze voor aankopen aandoen, worden ze bedreigd door de corrupte sheriff Poole, die op de loonlijst staat van de invloedrijke grootgrondbezitter Denton Baxter.
Een mijndorpje in Californië wordt aangevallen door de brutale bende van de tirannieke LaHood. Huizen en winkels worden vernietigd en de mensen worden geterroriseerd en bedreigd. De 14-jarige Megan ziet het allemaal gebeuren en kan niet verhinderen dat haar hond gedood wordt.
Appaloosa, New Mexico, 1882. De meedogenloze en machtige rancher Randall Bragg heeft er in toegestemd, dat zijn louche ranchhulpen flink huishouden in het mijnwerkersstadje Appaloosa. Wanneer marshal Jack Bell met zijn twee deputy-sheriffs de daders op Braggs ranch wil arresteren, wordt Bell met zijn beide metgezellen in koelen bloede door Bragg vermoord, De verontruste stadsbewoners huren Virgil Cole en zijn trouwe vriend Everett Hitch in om hen tegen Bragg en zijn bende te beschermen.
De zeventienjarige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) besluit vanuit Schotland naar Colorado af te reizen, in de hoop zich te herenigen met zijn ware liefde. Tijdens zijn zoektocht merkt hij al gauw hoe gevaarlijk het leven is in het Amerikaanse Wilde Westen en wanneer hij de mysterieuze reiziger Silas (Michael Fassbender) ontmoet, kan hij zijn steun goed gebruiken. Silas gaat tegen betaling met Jay mee op zijn reis door Amerika om hem te beschermen en zijn ervaring uit het reizigersbestaan met hem te delen.
John Tunstall haalt uitschot van de straat om deze een tweede kans te geven. Hij leert ze lezen, schrijven en zich aan te passen. Hier tegenover staat dan dat ze voor hem moeten werken op zijn ranch. Tunstall bezit een groot stuk grond en concurreert met ene Murphy in het handelen van vee. Op een dag wordt Tunstall neergeschoten door Murphy's mannen. De jonge werklieden van Tunstall zijn uit op wraak, en worden deputy sheriffs. Ze houden zich alleen niet lang aan de wet en vermoorden de moordenaars van Tunstall. Dit is tegen de wet en zo worden ze vogelvrij verklaard.
De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Een spookstadje aan de Mexicaanse grens, waar alleen nog een de uitbater van de saloon met zijn meisjes is gebleven, wordt afwisselend bezocht door de Ku Klux Klan en Mexicaanse bandieten. Maar dan arriveert de vreemdeling Django in het stadje.