Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen.
De vrijgezelle broers Phil en George Burbank zijn welgestelde landeigenaren uit Montana. De een is een geleerde alleskunner, de ander een stille werker, maar beiden hebben gemeen dat ze alom gerespecteerd worden. Na een incident dat tot de dood van de lokale arts leidt, groeien diens weduwe Rose en George naar elkaar toe. Het paar trouwt in het geheim waardoor de loyaliteit tussen de broers op de helling komt te staan.
De nasleep van de Amerikaanse Burgeroorlog. Een nieuwslezer reist door de staat Texas om het nieuws over de turbulente gebeurtenissen van de oorlog te verspreiden. Onderweg komt hij in aanraking met een jong weesmeisje, wier ouders werden vermoord door een Indiaanse stam. Hij tracht vervolgens het meisje naar haar familie in San Antonio te brengen.
Tommy 'White Knife' Stockburn (Adam Sandler) is een man die als weeskind is opgegroeid bij een indianenstam. Wanneer hij hoort dat zijn lang verloren vader is teruggekeerd, gaat hij op een avontuurlijke reis door het wilde westen. Dit doet hij samen met zijn vijf halfbroers, waarbij ze beter bekend zullen staan als 'the ridiculous six'.
Nat Love wil wraak en slingert zich met zijn bende in het zadel om vijand Rufus Buck uit te schakelen, een meedogenloze misdaadbaas die net is bevrijd uit de gevangenis.
New Mexico, 1880. De cowboy Emmett redt ene Paden, een man met een dubieus verleden, van een zekere dood in de woestijn. Samen komen ze net op tijd aan in het stadje Turley om Emmetts ter dood veroordeelde broer Jake uit de gevangenis te bevrijden.
Na het verlies van hun zoon verlaten de gepensioneerde sheriff George Blackledge en zijn vrouw Margaret hun ranch in Montana. Ze willen hun jonge kleinzoon redden uit de klauwen van een gevaarlijke criminele familie, geleid door matriarch Blanche Weboy, in de Dakota's. Als ze ontdekken dat de Weboys niet van plan zijn het kind te laten gaan, hebben George en Margaret geen andere keus dan voor hun gezin te vechten.
New Mexico, 1886. Een vader keert terug naar zijn gezin, tientallen jaren nadat hij hen had verlaten om bij de Apaches te gaan leven. Het blijkt dat zijn vrouw al lang is overleden en dat zijn nu volwassen dochter geen enkel begrip of gevoel meer voor hem heeft.
Samen met zijn oude makkers Doc en Chavez en drie nieuwe kompanen gaat Billy The Kid weer op pad. De tijden zijn echter veranderd en de boeren en grootgrondbezitters laten de macht van het geld spreken en trachten hun economische positie te bestendigen door schijnbaar fatsoen en politieke invloed. In dat wereldbeeld is er geen plaats voor avonturiers zoals Billy The Kid en zijn Regulatorbende.
De legendarische Apachehoofdman Geronimo speelde jarenlang een kat- en muisspelletje met het federale Amerikaanse leger, tot hij en 34 medestrijders zich uiteindelijk op 5 september 1886 nabij de Mexicaanse grens overgaven. Bij de arrestatie van Geronimo waren liefst vijfduizend soldaten betrokken, zowat een vierde van de destijds beschikbare troepen. De strijd van Geronimo was een strijd voor het instandhoudend van de indiaanse cultuur...
Jesse James en zijn vrienden komen terug van de afgelopen oorlog en willen zich vestigen in het stadje Liberty. Daar blijkt dat, voor de aanleg van een spoorweg, men voor weinig geld de grond van de boeren wil kopen. Omdat deze niet toegeven, worden hun huizen in brand gestoken. Dat is het begin van een nieuwe oorlog, waarin de James-Younger bende er alles aan doet, om de bouw van de spoorweg tegen te gaan.
Een rebelse tiener, die de zomer bij zijn vervreemde vader moet doorbrengen, vindt verwantschap in een hechte gemeenschap van zwarte cowboys in Philadelphia.
In de jaren veertig wordt Shaggy in de afgelegen wildernis van Brazilië door een bandiet opgevoed tot een gevreesde moordenaar. Hij belandt in een oorlog tussen schurken, een hebzuchtige landeigenaar en een soldaat die uit is op wraak.
Een familie van rijke landeigenaren en enkele ingehuurde moordenaars vermoorden een man om zijn land. Ze dwingen zijn vrouw om te kijken. Vol van haat huurt zij een cowboy in om eerst de familie af te persen en hen daarna te doden.
Valdez leeft eenvoudig en werkt hard; als er een jongeman genaamd Jamie langskomt, die op zoek is naar werk, moet de jongen zich eerst bewijzen alvorens hij de vriendschap wint van de zonderling en een vriend in hem vindt. Ondanks moeilijkheden met de plaatselijke sheriff en botsingen met de hooghartige Spaanse rancher Morell die de weidegronden omheint met prikkeldraad, ziet de toekomst er rooskleirig uit als flaf vader wordt van zijn eerste veulen. Dan komen er narigheden in de vorm van de bevallige en arrogante Catherine Morell, halfzuster van de gevaarlijkste vijand van Valdez.
Sartana helpt een gokker die beweert dat hij onterecht wordt beschuldigd van moord. Sartana bevrijdt hem en samen vluchten ze naar Mansfield, waar ze premiejagers en een slechte baas tegenover zich vinden. Dan komt Sartana er achter dat hij in de val is gelokt en dat kan hij natuurlijk niet op zich laten zitten.
Alaska, Yukon Territory, 1899. In het afgelegen Yukon Territory wordt goud gevonden en een goudkoorts lijkt het logische gevolg. Een aantal bandieten onder leiding van Beauty Smith wil echter de hard werkende goudzoekers hun goud ontnemen. Zij hebben echter geen rekening gehouden met de wolfhond 'White Fang'.
Tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog probeert een Zuidelijke gevangene, Clyde McKay, een doos met goud te stelen uit een gevangenkamp van de Unie. Hij wordt geholpen door een groep gevangenen en een gevangenisbewaker, maar onderweg wordt hij bedrogen.