Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Een mijndorpje in Californië wordt aangevallen door de brutale bende van de tirannieke LaHood. Huizen en winkels worden vernietigd en de mensen worden geterroriseerd en bedreigd. De 14-jarige Megan ziet het allemaal gebeuren en kan niet verhinderen dat haar hond gedood wordt.
Een regisseur reist naar een vredig dorpje in Brazilië om er een documentaire te filmen. Gedurende deze periode komt op deze plek de oudste bewoner, de 144-jarige Dona Carmelita, te overlijden waarna zich vreemde zaken in het dorp voordoen.
Appaloosa, New Mexico, 1882. De meedogenloze en machtige rancher Randall Bragg heeft er in toegestemd, dat zijn louche ranchhulpen flink huishouden in het mijnwerkersstadje Appaloosa. Wanneer marshal Jack Bell met zijn twee deputy-sheriffs de daders op Braggs ranch wil arresteren, wordt Bell met zijn beide metgezellen in koelen bloede door Bragg vermoord, De verontruste stadsbewoners huren Virgil Cole en zijn trouwe vriend Everett Hitch in om hen tegen Bragg en zijn bende te beschermen.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.
De zeventienjarige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) besluit vanuit Schotland naar Colorado af te reizen, in de hoop zich te herenigen met zijn ware liefde. Tijdens zijn zoektocht merkt hij al gauw hoe gevaarlijk het leven is in het Amerikaanse Wilde Westen en wanneer hij de mysterieuze reiziger Silas (Michael Fassbender) ontmoet, kan hij zijn steun goed gebruiken. Silas gaat tegen betaling met Jay mee op zijn reis door Amerika om hem te beschermen en zijn ervaring uit het reizigersbestaan met hem te delen.
Amerika,1870. Wanneer de vreedzame Deense kolonist Jon de moordenaar van zijn familie doodt, ontketent hij de woede van diens broer, de beruchte bendeleider Delarue. Verraden door zijn corrupte en laffe gemeenschap, verandert Jon in een wraakzuchtige jager en maakt jacht op de outlaws.
Voor de jonge Wyatt Earp zijn familie, gerechtigheid en eerlijkheid de drie belangrijkste dingen in het leven. Dat heeft hij zo van zijn vader geleerd. Wyatt huwt met Urilla, zijn jeugdliefde, en gaat rechten studeren. Later vertrekt hij naar Wichita en daarna naar Dodge City. Daar krijgt hij de sheriffster opgespeld.
Jane Hammond is een voorbeeldige vrouw die getrouwd is met Bill, een van de slechtste mannen die er in de stad rondloopt. Als Bill zich tegen zijn eigen bende keert en op een dag halfdood thuis komt met acht kogels in zijn rug, neemt Jane zelf een wapen ter handen om orde op zaken te stellen.
Het is 1855 en een vrouwelijke pionier besluit samen met een man op te trekken om een wagen met een aantal vrouwen van Nebraska naar Iowa te leiden. De meereizende vrouwen zijn gek geworden van de gruwelheden die ze aan de bijna onbewoonde grens hebben moeten doorstaan en moeten daarom zo snel mogelijk terug naar de bewoonde wereld, richting het oosten. Ze blijken echter niet zomaar meteen van alle ellende te zijn verlost.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.
Mitch is van beroep wit- en bruingoed verkoper in de grote stad en van middelbare leeftijd. Hij en zijn vrienden Ed en Phil zitten midden in hun midlife crisis. Ze hebben besloten dat het mooiste verjaardagscadeau voor een man een vakantie is in het 'Wilde Westen', om vervolgens gezamenlijk een grote kudde vee naar Mexico te drijven op de ouderwetse manier.
Oklahoma, 1873. De onschuldige Jed Cooper wordt gelyncht door de corrupte kapitein Wilson en zijn bende handlangers. Maar als zij weer verder trekken zien ze een ding over het hoofd: Cooper leeft nog!
New Mexico, 1880. De cowboy Emmett redt ene Paden, een man met een dubieus verleden, van een zekere dood in de woestijn. Samen komen ze net op tijd aan in het stadje Turley om Emmetts ter dood veroordeelde broer Jake uit de gevangenis te bevrijden.
Bick Benedict, de jonge eigenaar van een grote veeranch in Texas, reist naar Maryland om er een hengst te kopen. Hij wordt verliefd op Leslie en wil zo snel mogelijk met haar trouwen. Luz, de ongetrouwde zuster van Bick, zwaait de scepter over het huishouden van de ranch.
Na het verlies van hun zoon verlaten de gepensioneerde sheriff George Blackledge en zijn vrouw Margaret hun ranch in Montana. Ze willen hun jonge kleinzoon redden uit de klauwen van een gevaarlijke criminele familie, geleid door matriarch Blanche Weboy, in de Dakota's. Als ze ontdekken dat de Weboys niet van plan zijn het kind te laten gaan, hebben George en Margaret geen andere keus dan voor hun gezin te vechten.
De sinistere Shane, een voormalige gunfighter, raakt betrokken bij een conflict tussen de machtige en meedogenloze rancherbroers Rufus en Morgan Ryker en de kleine boerenfamilies, waaronder de Starretts.
Luitenant John Boyd wordt tijdens de Mexicaans-Amerikaanse oorlog weggepromoveerd naar een verlaten militaire post in Californië, waar de verdere aanwezige militairen allemaal wel één of meerdere schroeven los hebben zitten. Op een avond wordt het bonte gezelschap opgeschrikt door de verkleumde zwerver Colqhoun die hen een ijselijk verhaal weet te vertellen.
Paul heeft niets meer te verliezen nadat zijn beste vriend is vermoord door een aantal criminelen. Hij zweert wraak en trekt een stadje in om de moordenaars achterna te gaan. Hiermee brengt hij echter de nodige problemen in de levens van twee gezusters die het plaatselijke hotel runnen.
De weduwnaar Henry woont met zijn zoon Wyatt op een boerderij en biedt aarzelend onderdak aan de gewonde Curry. Deze man heeft een grote som geld op zak waarnaar enkele mannen op zoek zijn. Ook zij brengen een bezoek aan de boerderij en geven zich uit als medewerkers van de overheid. Henry weet nog niet wie hij moet geloven, maar kan, ter bescherming van zijn zoon en woonplaats, opvallend goed overweg met een geweer.