Armando Alvarez (Will Ferrell) heeft zijn hele leven op de Mexicaanse ranch van zijn vader gewerkt. Wanneer de ranch in financiële problemen komt verschijnt Armando's jongere broer Raul (Diego Luna) met zijn nieuwe verloofde Sonia (Genesis Rodriguez). Het lijkt er op dat Rauls succes als internationale zakenman de redding voor de ranch kan betekenen als hij belooft alle schulden op zich te nemen. Maar wanneer Armando voor Sonia valt en Rauls zakelijk activiteiten niet geheel legaal blijken te zijn breekt de hel los, en komen ze in oorlog met de meest gevreesde drugsbaron van Mexico, de machtige Onza (Gael Garcia Bernal).
Wyatt Earp wordt benaderd door een journalist voor een interview over hoe hij een beroemde sheriff werd. Earp verteld het verhaal over hoe hij een onbevreesde US Marshall werd. Als 27-jarige komt Wyatt Earp erachter dat zijn eerste vriendin Dora Hand is vermoord. Samen met zijn vriend Doc Holliday, Bat Masterson, Charlie Bassett en Bill Tilghman gaat hij op jacht naar de dader...
Het verhaal van John Goodnight gaat verder. John reist alleen door het Wilde Westen en is getuige van een moorddadige bankoverval, uitgevoerd door de gevaarlijke gemaskerde bandiet Deke Spradling en zijn bende bandieten.
Vijf mannen rijden het griezelige stadje Yellow Rock in, in de hoop een familielid en diens verloren zoon te redden. De leider Max Dietrich huurt Tom Hanner in om hen te begeleiden door het grondgebied van de Black Paw Tribe voor de zoektocht. Hanner stemt in, op voorwaarde dat zij toestemming krijgen van de stam. Die krijgen ze met behulp van dokter Sarah Taylor, die goede banden heeft met de indianen.
Cole Brandt is op zoek naar wraak en gerechtigheid vanwege de dood van zijn vrouw en kind en belandt daarbij in het wetteloze Dead River. Hij wordt ingehuurd door Thomas Morgan om "The Majestic Saloon" te beschermen en ontmoet Cassey May, een prostituee die in "The Raven", het plaatselijke bordeel, werkt. Travis McCain, de eigenaar van The Raven, voert een waar schrikbewind over de stad en wanneer McCain hoort van de relatie van Cassey met Brandt, dreigt hij haar te vermoorden. Cassey ontvlucht het bordeel en zoekt bescherming bij Brandt.