Swackhammer, eigenaar van een groot amusementspark, is op zoek naar een nieuwe attractie. Hij besluit dat de Looney Toons karakters perfect zijn, en ontvoert ze. Hij gaat echter akkoord met Bugs Buggy's voorstel om voor hun vrijheid te spelen in een potje basketbal. De Toons krijgen hiervan de hulp van de gepensioneerde Michael Jordan. De andere topbasketballers uit de NBA zijn allemaal van hun talent bestolen door Swackhammer.
In opdracht van het Amerikaanse leger trekt premiejager Jonah Hex, wiens gezicht akelig vervormd is, door het Wilde Westen om de voodoobeoefenaar Quentin Turnbull te pakken te krijgen. Turnbull heeft namelijk niet veel goeds in de zin, en dat is een understatement.
Het jaar is 1911. Het Westen is stervende. De Amerikaanse grens ondergaat een gewelddadige overgang van de oude naar de moderne tijd, en Mexico is een langdurige periode van bloedige burgeroorlog ingegaan. De hervormde outlaw John Marston is op weg om voormalig hardloopmaatje Bill Williamson te vangen wanneer hij een halfdode slangenoliehandelaar genaamd West Dickens tegenkomt. Marston reist onder een sombere en meedogenloze zon, werkt samen met een gewelddadige sheriff en een kleurrijke, geestelijk gestoorde grafrover en samen ontdekken ze een bloedig bloedbad van homesteaders die zijn achtergelaten in het kielzog van Williamson. Ze smeden een plan om in te breken in een verlaten fort waar de Williamson Gang zich heeft verschanst - en er volgt een duistere, verrassende wending.