In de zomer voordat ze aan hun eerste jaar op de high school beginnen, organiseert Julie (Alexa Vega) een pyamafuif met haar beste vriendinnen Hannah, Yancy en Farrah. Ze proberen hun reputatie als trutjes volledig kwijt te raken en sluiten een weddenschap met de populaire meiden om te bewijzen dat ze geen trutten zijn. Ze 'lenen' de auto van Yancy's vader, gaan naar clubs en krijgen zelfs hun eerste kus.
Midden jaren '70 is Ron Burgundy San Diego's populaire nieuwslezer, met alle aangename privileges die dat met zich meebrengt. Samen met zijn nieuwsteam bestaande uit sportman Champ 'Whammy' Kind, 'roving reporter' Brian Fantana en weerman Brick Tamland vormen zij het Channel 4 News Team en worden door de kijkers aanbeden als goden. Totdat de leiding van het station vindt dat er een verandering moet komen en de vrouwelijke journalist Veronica Corningstone aan het team wordt toegevoegd.
Twee F.B.I agenten verknallen een grote drugsvangst, maar hebben een idee om hun baas alsnog te imponeren. Hiervoor besluiten ze de bescherming van de Wilson-zusjes op zich te nemen (erfgenames van een groot hotel-imperium) aangezien ze een tip hebben dat zij ontvoerd zullen worden. Hun strategie is nogal onorthodox: ze vermommen zich als de zusjes Wilson en verstoppen de echte zussen op een veilige plek...
Een honkbalster bijgenaamd Mr. 3000, krijgt na al jaren met pensioen te zijn, te horen dat hij de 3000 slagen toch niet heeft gehaald. Op een leeftijd van 47 gaat hij weer honkballen om dit doel te bereiken.
De brave Mary (Malone) en haar beste vriendin Hilary (Mandy Moore) zijn mateloos populair op de evenzo brave American Eagle Christian High School. Maar daar gaat verandering in komen als haar vriendje Dean aangeeft homoseksueel te zijn! Dat is namelijk niet acceptabel voor Mary. Ze wurmt zich in allerlei bochten om Dean van het tegendeel te bewijzen en maakt daardoor de zaak alleen nog maar erger. Wel leert Mary in deze dagen van nood wat echte vriendschap is en maakt nieuwe vrienden die haar door dik en dun steunen. En vooral door dik want in al haar pogingen Dean van het tegendeel te bewijzen is ze zelf zwanger geraakt! Het is gedaan met de maagdelijke Mary … wat nu?
Na een vernederend akkefietje tijdens een vlucht, klaagt Nashawn Wade de luchtvaartmaatschappij aan, en ontvangt een enorme schadevergoeding. Hij wil er iets nuttigs mee doen en besluit de luchtvaartmaatschappij van zijn dromen op te richten. Dit houdt in: sexy stewardesses, funky muziek en een dansclub aan boord.
The St. Albert's Teaching Hospital wordt gezien als één van de slechtste ziekenhuizen in het volksgezondheidssysteem en het wordt beheerd door de corrupte Dr. Cyrill Kipp. Het ziekenhuis ontvangt een nieuwe groep assistenten, waaronder: de onhandige Mike Bonnert, die door zijn ouders gedwongen is medicijnen te studeren; Dale Dodd, die enkel mooie vrouwen wil ontmoeten, en Mitzi Cole, die als stipper werkt om haar opleiding te betalen. Onder leiding van Sarah Calder, leert de groep een goede arts te worden in een zeer verwarrende omgeving.