Mushi zijn wezens die niet kunnen worden omschreven als dieren, planten, insecten of geesten. Ze bestaan in veel verschillende soorten over de hele wereld. Ze leven in steden, in de natuur, in het water of in de lucht, maar ook naast planten, dieren en mensen. Sommige soorten komen per ongeluk, sommige zelfs opzettelijk, in contact met mensen en vormen een band die zowel goed als slecht voor hen kan zijn. De hoofdpersoon Ginko, een Mushishi, is een man die gespecialiseerd is in Mushi. Hij verzamelt informatie en redt tijdens zijn uitstapjes door het land vaak de levens van mensen die door Mushi zijn getroffen, of bevrijdt hen op zijn minst uit een onaangename situatie veroorzaakt door Mushi.
Zijn vorige leven en huidige leven kruisen elkaar: een jongen met herinneringen aan twee levens staat voor zijn lot! Nadat zijn moeder op jonge leeftijd werd vermoord, vocht de wees Rio het hardst om te overleven in de sloppenwijken. Op een dag wordt hij wakker met de herinneringen aan Haruto Amakwa, die omkwam bij een ongeluk terwijl hij ervan droomde herenigd te worden met zijn jeugdvriend, en Rio beseft dat hij is gereïncarneerd in een wereld van zwaarden en tovenarij.
Over Eikichi Onizuka, een 22-jarig ex-gangsterlid en maagd. Hij heeft één ambitie die niemand ooit van hem verwachtte. Zijn enige levensdoel is om de beste leraar ooit op een middelbare school te worden.
Maomao leefde een vredig leven met haar apothekersvader. Tot ze op een dag als nederige dienaar wordt verkocht aan het paleis van de keizer. Maar ze was niet bedoeld voor een meegaand leven onder de koninklijke familie. Dus als keizerlijke erfgenamen ziek worden, besluit ze tussenbeide te komen en een geneesmiddel te vinden! Dit trekt de aandacht van Jinshi, een knappe paleisambtenaar die haar promoot. Nu maakt ze naam met het oplossen van medische mysteries!
Na de dood van zijn grootvader ontdekt de 30-jarige vrijgezel Daikichi dat hij een buitenechtelijk kind heeft. Het rustige meisje genaamd Rin wordt uitgesloten van haar andere familieleden omdat niemand iets met de kleine te maken wil hebben. Alleen Daikichi besluit spontaan en uit woede op zijn andere familieleden om de kleine in huis te nemen. Voor de rustige en verlegen Daikichi verandert zijn leven plotseling compleet: het opvoeden van een kind is voor hem een nieuwe en voorheen onbekende uitdaging.
Aoi is een universiteitsmeisje dat de kracht om geesten te zien heeft geërfd van haar grootvader, hoewel ze denkt dat haar grootste talent haar kookkunsten zijn. Op een dag, terwijl zij enkele geesten voedt, wil een boeman haar ontvoeren om met haar te trouwen met het excuus dat zij de schulden van haar grootvader moet betalen. Aoi zal echter weigeren en zal proberen deze schulden af te betalen door te gaan werken in Tenshinya, een herberg gerund door deze boeman.
De setting van de anime is een fictieve Japanse stad genaamd Sugomori City. Op een dag zegt Noriko Sonosaki tegen haar klasgenoot Katsuhira Agata: 'Je bent geselecteerd om Kiznaiver te worden.' Het Kizuna-systeem, waarmee Katsuhira zijn wonden kan delen, verbindt hem met klasgenoten wier levens en persoonlijkheden totaal verschillen van de zijne. Het Kizuna-systeem is een onvolledig systeem voor de implementatie van wereldvrede dat mensen door middel van wonden met elkaar verbindt. Iedereen die op dit systeem is aangesloten, wordt Kiznaiver genoemd. Wanneer een Kiznaiver gewond raakt, verdeelt het systeem de wond en verzendt deze naar de andere Kiznaiver. Sugomori City is gebouwd op teruggewonnen land, maar naarmate de jaren verstrijken neemt de bevolking van de stad af. Het verhaal speelt zich af in deze stad waar Katsuhira en de anderen wonen.
De wereld bevindt zich midden in een industriële revolutie wanneer een bijna onsterfelijk monster verschijnt dat infecties gebruikt om mensen te transformeren in ondode wezens genaamd Kabane. De enige zwakte van deze monsters ligt in hun hart, dat wordt beschermd door een dikke laag ijzer. Op het eiland Hinomoto in het Verre Oosten hebben mensen afdelingen gebouwd om zichzelf tegen deze wezens te beschermen. Het vervoer van mensen en goederen tussen deze stations vindt plaats met behulp van enorme stoomlocomotieven genaamd Hayajiro. Ikomai, een jongen die in een stad genaamd Aragane-station woont en helpt bij het bouwen van deze locomotieven, heeft zijn eigen wapen uitgevonden, Tsuranukizutsu genaamd, om de kwaadaardige wezens te bestrijden.
Nadat een familietragedie haar leven op zijn kop zet, neemt de 16-jarige middelbare scholier Tohru Honda het heft in eigen handen en verhuist… naar een tent! Helaas voor haar zet ze haar nieuwe huis op privéterrein van de mysterieuze Soma-clan, en het duurt niet lang voordat de eigenaren haar geheim ontdekken. Maar Tohru komt er snel achter wanneer de familie aanbiedt haar in huis te nemen, de Soma's hebben hun eigen geheim: wanneer ze worden omhelsd door het andere geslacht, veranderen ze in de dieren van de Chinese dierenriem!