Brennan Huff (Will Ferrell) en Dale Doback (John C. Reilly), twee verwende volwassen mannen, wonen ieder nog bij hun alleenstaande ouders. Brennan bij zijn moeder en Dale bij zijn vader. Dit makkelijke leventje bevalt hen goed en beide maken geen aanstalten om uit huis te gaan. Er komt echter een kink in de kabel als de moeder van de ene man verliefd wordt op de vader van de andere en ze besluiten te trouwen. De twee mannen worden op deze manier stiefbroers.
Zack (Seth Rogen) en Miri (Elizabeth Banks) zijn twee vrienden met flinke geldproblemen. Op een dag komen ze echter tot een plan om deze geldproblemen tot het verleden te laten behoren; ze gaan een pornofilm maken. Maar zodra het duo begint met filmen, komen ze tot de ontdekking dat ze toch meer voor elkaar voelen dan ze in eerste instantie dachten.
Sam Baldwin denkt sinds de dood van zijn echtgenote niet meer aan vrouwen. Zijn achtjarige zoontje Jonah vindt echter dat het gezin dringend een moeder nodig heeft en belt naar een live radioprogramma, waarin Sam gedwongen wordt zijn gevoelens over de telefoon te uiten. Vanuit het hele land komen reacties van vrouwen die Sam wel zien zitten. Annie Reed is een van hen. Hoewel ze al verloofd is, móét ze te weten komen of Sam misschien de ideale Jacob is.
'Movie 43' is een komedie die bestaat uit diverse korte films, elk met een eigen regisseur en vele bekende acteurs. Enkele verhalen zijn; Een psychopathische moeder (Naomi Watts), die lijdt aan borderline, geeft samen met haar man (Liev Schreiber) thuis les aan hun zoon (Jeremy Allen), maar onderwerpen hem aan pesterijen. Een vrouw (Kate Winslet) heeft een blind date met een man (Hugh Jackman) en komt er achter dat hij een rare geboorteafwijking heeft, waarna ze compleet door het lint gaat. Een coach (Terrence Howard) van een volledig zwart basketbalteam in de jaren '50 geeft zijn spelers advies dat duidelijk niet politiek correct is.Een knappe vrouw (Hale Berry) speelt een spelletje 'truth or dare' in een restaurant.
Mollie werkt als boekhoudster voor Albert, die tevens haar minnaar is. Net wanneer ze besluit een einde te maken aan hun relatie, wordt ze zwanger. Wanneer Albert zijn vrouw verlaat en alleen gaat wonen, hoopt Mollie dat ze binnenkort gaan samenwonen. Op een dag ziet ze Albert in een winkel met een andere vrouw en van de schok beginnen Mollies weeën.
Nobby heeft alles wat een man uit Grimsby zou willen: 11 kinderen en de mooiste vriendin uit het noordoosten van Engeland. Er ontbreekt maar één ding, namelijk zijn kleine broertje Sebastian. Nadat ze van kinds af aan gescheiden zijn is Nobby al jaren naar hem op zoek geweest.
Vier jaar na de gebeurtenissen uit het vorige deel onderhouden de bodyguard Michael en de huurmoordenaar Darius nog steeds een vriendschapsband. Ditmaal bundelen ze aan de Amalfikust hun krachten om Europa te redden van een machtige en wraakzuchtige persoon. Ook wanneer het leven van Sonia bedreigd wordt moeten ze alles op alles zetten.
Longfellow Deeds is de eigenaar van een populaire pizzahut in het kleine stadje Mandrake Falls en leidt een simpel maar gelukkig bestaan. Zijn fijne leventje komt volledig op z'n kop te staan als hij hoort dat een verre oom hem een gigantische erfenis van 40 miljard dollar nalaat. Deeds vertrekt naar Manhattan om zijn nieuwe bezit op te eisen. Vanaf dat moment wordt hij overladen met aandacht en zit elk sensatieblad hem op de hielen.
Een vrouw ontmoet de man van haar dromen op vakantie, wat leidt tot een snel huwelijk. Hun geluk kan niet op, totdat ze erachter komen dat de buren weleens huurmoordenaars zouden kunnen zijn, die zijn ingehuurd om hen te vermoorden.
Een kind op de wereld zetten gaat niet vanzelf en is voor iedereen een ander avontuur. Zo staat het leven van TV fitness goeroe Jules en haar Dancing With The Stars- partner nogal op z’n kop als bekend raakt dat ze zwanger is. Wendy is gek van baby’s en brengt net haar eerste babyboekje uit als ze het zelf mee gaat maken… en ze voor heel wat verrassingen komt te staan.
Met de Kerst voor de deur is rechercheur Bruce Robertson zijn werk aan het afronden. Hij kijkt uit naar zijn trip naar Amsterdam voor een losbandig weekend. Het laatste wat hij nu kan gebruiken is een moordzaak, ondanks dat hij hiermee de kans krijgt op promotie. Een promotie waar hij wanhopig naar hunkert. Maar Bruce moet nogal wat obstakels overwinnen, waaronder een alcohol- en drugsverslaving, een dramatische verslechtering van zijn gezondheid en een aantal buitenechtelijke affaires.
Ricky Bobby is een echte rebel in zijn sport en dat is Nascar racing. Samen met zijn teamgenoot zijn ze nagenoeg onverslaanbaar, tot op een dag een nieuw onbekend team opduikt en zij de grootste rivalen van Bobby en zijn teamgenoot worden...
Neil Clarke, een leraar, ontdekt plotseling dat hij magische krachten heeft. In feite kan hij met een beweging van zijn hand alles laten gebeuren. Van het uitroeien van een vervelende klas (en hen weer tot leven brengen), tot zijn beste vriend veranderen in een type vrouw die iedereen zou aanbidden. Het enige probleem is echter het vinden van de juiste woorden en erachter komen wat hij werkelijk wil.
Mollie en James proberen samen (de inmiddels oudere) Mickey en zijn baby-zusje Julie groot te brengen. Broer en zus hebben onderling echter wat spanningen, evenals met Stuart: Mollie's broer die bij hen komt wonen.
De mooie, trotse Latinovrouw Flor en haar dochtertje verhuizen naar Los Angeles. Flor neemt een baantje aan als huishoudster bij de familie Clasky, maar merkt al snel dat het er in deze familie niet zo aan toe gaat als dat ze gewend is. De familieleden kennen ieder zo de nodige problemen en ondanks dat Flor de Engelse taal niet machtig is, probeert ze haar gevoelens over de situatie te uiten.
Een groep welgestelde twintigers trekt naar een afgelegen landgoed. Gedurende een tornado houden ze een feestje waarop ze een ludiek spel spelen. Terwijl twee vrienden de rol van moordenaar op zich nemen, pogen de anderen te ontsnappen. Het is gedaan met de pret wanneer de feestgangers daadwerkelijk dood worden teruggevonden.
Milly en Jesse zijn altijd de beste vriendinnen geweest. Sinds hun jeugd hebben ze alles gedeeld: geheimen, kleding, humor en vriendjes. Nu proberen ze volwassen te worden. Milly heeft een goede baan en woont in een prachtig herenhuis met haar man Kit en hun twee kinderen. Jess is een stedenbouwkundige en zij en haar vriend wonen op een woonboot in een Londense gracht. Hun vriendschap komt echter op het spel te staan wanneer Jess heel graag een kindje wil en Milly ontdekt dat ze borstkanker heeft.
Arnold (Owen Wilson) is een Broadway-regisseur die een voormalig prostituee genaamd Izzy (Imogen Poots) ontmoet, die tegenwoordig als actrice werkzaam is. Ondanks dat Arnold getrouwd is, krijgt hij gevoelens voor haar en wordt hij verliefd. Vervolgens probeert hij haar verder te helpen in haar carrière.
Annie en Duncan lijken bij elkaar te passen, maar na vele jaren samen vraagt Annie zich af of ze niet vastgeroest zitten in een slechte relatie. De obsessie van haar vriend voor de obscure rocker Tucker Crowe heeft nooit ruimte gegeven voor iets betekenisvols als een huwelijk en kinderen. Wanneer een demoversie van Tuckers grote hit van 25 jaar geleden opduikt, leidt dit tot een levensveranderende ontmoeting met de enigmatische rocker zelf.
Een groep van excentrieke huurmoordenaars is op jacht naar 's werelds grootste huurmoordenaar die de naam Gunther draagt. Hun pogingen hem om te leggen mislukken echter steeds. Ze zullen vervolgens hun plan moeten wijzigen, aangezien Gunther hen telkens een stap voor lijkt te zijn.