Een team van vijf personen, bestaande uit een dief, een oplichter, een hacker en een inlichting specialist, onder leiding van voormalig verzekeringsonderzoeker Nathan Ford, gebruikt hun vaardigheden om het onrecht dat gewone burgers wordt aangedaan door het bedrijfsleven en de overheid te bestrijden.
Wanneer Buy More medewerker en geek Chuck Bartowski onbewust een database met overheidsinformatie en dodelijke vechtvaardigheden in zijn hoofd downloadt, wordt hij het belangrijkste geheim van de CIA. Dit zet Chuck op het pad om samen met zijn handlangers Sarah en Casey een volwaardige spion te worden.
De serie speelt zich af in de buitenwijk Oak Park, Illinois, en volgt koppels die verbonden zijn door vriendschap en familie terwijl ze de vele fasen van het leven en de liefde doorkruisen in al hun glorieuze complicaties. Aan het begin van de serie waren Sheri en Dean de 'veteranen' van de relatie, die al vijftien jaar samen waren en de laatste vier getrouwd. Malena (Sheri's beste vriendin) en Mel waren pasgetrouwd en verhuisden naast Sheri en Dean. Bobbi en Reggie (Mel's jongere broer) waren aan het daten, twee 'commitment-foben' die meer aan elkaar toegewijd waren dan ze allebei graag zouden toegeven.
Sam Loudermilk is een herstellende alcohol- en middelenmisbruikadviseur met een extreem slechte houding ten opzichte van, nou ja, alles. Hij is onbeschaamd ongecensureerd. Hoewel hij zijn drankgebruik onder controle heeft, ontdekt Loudermilk dat als je leven een grote puinhoop is, het makkelijk is om schoon te worden.