Leslie Knope, een middenniveau bureaucraat van de parken en recreatieafdeling van Pawnee, Indiana poogt haar stadje te verfraaien en haar politieke carrière te bevorderen via de hilarische, alledaagse wereld van de lokale politiek.
Upload speelt zich af in de toekomst, waar mensen zichzelf kunnen uploaden naar het hiernamaals van hun keuze. Wanneer Nathan een vroege dood sterft, wordt hij begroet door Nora in zijn versie van de hemel. De serie volgt de twee terwijl Nathan aan het leven gewend raakt, weg van zijn geliefden, en de levende Nora worstelt om te blijven drijven terwijl ze in het hiernamaals naast Nathan werkt.
De plot van de serie speelt zich af in een kliniek waar een klein maar dynamisch team werkt. De chauffeur Mile Car is verantwoordelijk voor het vervoer van de patiënten. De portier, die ook bewaker is Šemsudin 'Šemso' Dino Poplava die nooit iets interessants mist in de kliniek. Dr. Ante Guzina heeft een lange carrière als arts en is erg slim, en hij weet hoe hij goed advies moet geven aan andere medewerkers. Dr. Veljko Kunić maakt vooral graag grappen ten koste van de zakelijk directeur Sanja Grospić, die geobsedeerd is door het werk van de kliniek en die iedereen Grospić noemt in haar afwezigheid. Dr. Toni Grgeč is een arts die elke ochtend te laat komt en nooit aankomt op de ochtendvergaderingen, die ook worden bijgewoond door Grospićka. Dr. Franjo Slaviček is een succesvolle dokter, die gemakkelijk kan ontploffen, ook al heeft hij het masker van een kalme man.
Wanneer haar ouders een nieuwe baan krijgen, wordt Luna gedwongen haar leven in Cancún op te geven en naar Buenos Aires te verhuizen. Ze mist haar oude leven en haar vrienden, maar gelukkig gebeuren er een hoop spannende dingen in haar nieuwe woonplaats.
Jackie Peyton is een ervaren verpleegster die al jaren meedraait op de spoedafdeling van een ziekenhuis in New York. Ze heeft dan ook een heel druk leven. Naast haar werk heeft ze ook nog haar gezin. Extra complicatie is dat niemand mag weten dat Jackie getrouwd is en twee dochters heeft. Alleen haar beste vriendin dokter O'Hara is op de hoogte. Om haar drugsverslaving te onderhouden heeft de getrouwde Jackie een buitenechtelijke relatie met apotheker Eddie. Door allerlei middeltjes probeert Nurse Jackie haar gedachten op orde te houden en haar stress dragelijk te maken. Maar het spreekt voor zich dat het bijzonder moeilijk is om haar zorgvuldig gecreëerde evenwicht te alle tijden te bewaren.
Na een avontuurtje met een seriemoordenares, wordt de 23-jarige Jimmy onverwachts vader. Aangezien de moeder van het kind werd veroordeeld, moet Jimmy hun dochter Hope alleen opvoeden. En dat is voor Jimmy geen gemakkelijke klus.