In Amphibia volgen we de komische avonturen van de 13-jarige Anne Boonchuy. Nadat ze een mysterieuze muziekdoos heeft gestolen, wordt Anne op magische wijze geteleporteerd naar Amphibia, een wild moerasland vol met pratende kikkers. Met de hulp van een jonge enthousiaste kikker genaamd Sprig transformeert Anne van een dorpsmonster naar een heldin. Ondertussen groeit haar band met Sprig uit tot een ware vriendschap.
Kinderen die denkbeeldige vrienden maken, zorgen meestal voor hen tot ze 7-8 jaar oud zijn. Denkbeeldige vrienden, die na deze gebeurtenis alleen zijn gebleven, blijven wonen in dit huis dat is opgericht door de oude mevrouw Foster.
Zuster Hanna is een pittige, geestige, vastberaden, hartelijke en aantrekkelijke non. Met haar humor en reputatie neemt ze de leiding over het Kaltenthal-klooster en transformeert het in een populair toevluchtsoord voor iedereen die op de een of andere manier hulp zoekt. Ze brengt ook nieuw leven in de slaperige provinciale gemeenschap en bewijst dat ze een goede partij is voor haar grote rivaal en tegenstander, de burgemeester Wolfgang Wöller.
Na vele jaren in de 'Cheers'-bar te hebben doorgebracht, verhuist Frasier terug naar Seattle om te werken als radiopsychiater nadat zijn vader, een politieagent, tijdens zijn dienst in de heup wordt geschoten.
Blauw en klein, met slechts drie appels hoog, zijn de Smurfen in het begin misschien moeilijk van elkaar te onderscheiden. Elke Smurf is echter een apart individu met zijn of haar eigen persoonlijkheid, hun naam zegt het al!