De film begint een jaar na de gebeurtenissen van Galaxy Express 999. De jonge Tetsuro en zijn zorgzame metgezel Matel proberen het universum te bevrijden van het gemechaniseerde rijk dat de aarde bezet.
Insectachtige aliens vallen een klein stadje binnen. De lokale tieners hebben naar een sciencefictionmarathon gekeken in het plaatselijke theater, en uit die films halen ze ideeën op over hoe ze de wezens kunnen bestrijden.
De Earth Forces hebben een ander schip van de Archangel-klasse in gebruik genomen, de Dominion; zijn enige missie is het vernietigen van de afvallige Aartsengel. Naarmate de eindstrijd nadert, is het mogelijk dat de mensheid zelf het slachtoffer zal zijn. Kira, Athrun en de anderen moeten een oorlog stoppen die beide partijen met genocide bedreigt!