‘Le premier jour du reste de ta vie’ gaat over vijf beslissende dagen uit het leven van een gezin van vijf personen, vijf dagen die belangrijker zijn dan de andere en waarbij de volgende dag niets nog hetzelfde zal zijn.
Het waargebeurde verhaal over Martha Beck en haar handlanger Raymond Fernandez die in de jaren '40 zeventien vrouwen beroofden en vermoordden, die ze hadden gelokt door liefdes-advertenties in de krant te zetten. Hierdoor werden zij al snel de 'Lonely Hearts killers' genoemd.
Om te zorgen dat het hem aan geld nooit zal ontbreken, heeft Victor Mancini een methode ontwikkeld om mensen hem van de verstikkingsdood te laten redden. Daarnaast heeft Mancini zijn studie medicijnen vaarwel gezegd en wacht zijn moeder op geld voor een operatie in een privé-kliniek.
Collin, een veroordeeld crimineel, worstelt zich door zijn laatste dagen reclassering heen. Hij werkt samen met zijn beste vriend en heethoofd Miles voor een verhuisbedrijf in Oakland in de Bay Area.
Toño en zijn vrouw Ana besluiten na een lang verblijf in Mexico-Stad terug te keren naar de stad van Toño's ouders. Maar de dingen worden beetje bij beetje ingewikkelder wanneer Toño Andreaca een vriendin van de middelbare school, opnieuw ontmoet, terwijl de verlangens die beiden onderdrukt hadden toen ze tieners waren, loskomen. Hun passie brengt hen naar plaatsen die nog nooit zijn ontdekt, terwijl in de stad de geruchten op gang komen.
Drieluik over verschillende vrouwen door de tijden heen. In het eerste verhaal houden Edith en Abby, een ouder lesbisch paar, hun relatie voor de buitenwereld geheim. Als Abby overlijdt verliest Edith niet alleen haar vriendin, maar ook het huis en de tastbare herinneringen. In de tweede episode wordt het huis bewoond door drie lesbische studenten, Linda, Karen en Jeanne. Het is 1972 en op de universiteiten is de vrouwenstrijd losgebarsten. Amanda, Karen en Jeanne worden al snel gedwongen zich af te scheiden van de vrouwenpraatgroep omdat de rest van de studenten zich niet wil identificeren met lesbische vrouwen. In het derde verhaal bewonen Fran en Kal het huis. Het is 2000 en de vrouwen willen graag een kind, maar hoe komen ze aan sperma?
De gewelddadige gebroeders Frank, Rufus en Emmett Clemens zijn na en bankroof op de vlucht voor de Mexicaanse politie. Onderweg stopt het trio bij een paardenuitwisselstation. Ze vermoorden de eigenaar Caulder en verkrachten zijn aantrekkelijke vrouw Hannie. Vervolgens steken de drie broers het station in brand en laten Hannie voor dood achter. Hannie wordt gered door de passerende premiejager Thomas Luther Price. Hannie zint op wraak en ze krijgt van Price, na aanvankelijke tegenzin, een opleiding tot gunslinger.
Frankrijk, 1974. Annie is moeder van twee kinderen en wederom zwanger, maar ditmaal onbedoeld. Omdat abortus niet legaal is, kan Annie weinig aan haar situatie veranderen. Tot ze kennismaakt met de MLAC (Beweging voor de Vrijheid van Abortus en Anticonceptie), een groep die hulp biedt aan vrouwen en aan kennisverspreiding doet. Annie sluit zich bij hen aan en gaat strijden voor de wijziging van de abortuswet.
Frank Jessup is chauffeur van de steenrijke auteur Charles Tremayne. Hij is stiekem verliefd op diens knappe maar rotverwende dochter Diana. Diana haat haar stiefmoeder en op een dag brengt ze haar om het leven.
Nieuw-Zeeland, 1943. Sergeant John Stryker bereidt een groepje jonge mariniers voor op de oorlog. Stryker is een harde en ervaren man en is niet mild voor de jongens, die een hekel aan hem krijgen.
De cynische journalist Lloyd Vogel krijgt de opdracht om een profiel te schrijven over de geliefde televisiepersoonlijkheid Fred Rogers. Hij aanvaardt deze opdracht met tegenzin. Toch lijkt er een vriendschap te ontstaan, die Lloyd zijn visie op het leven verandert.
Joon-Young Kim is een beroemde chirurg, maar is door het vele werken en het gebrek aan tijd helaas geen goede vader voor zijn dochter Eun-Jung. Na een buitenlandse reis keert hij terug naar Seoel om wat tijd door te brengen met zijn dochter.
Wanneer de promoter van de kampioen besluit dat er iets moet gebeuren om zijn bokswedstrijden weer aantrekkelijk te maken besluit hij de enige man te vinden die hem ooit zou kunnen verslaan. Het probleem is echter dat hij geen bokser meer is, en dat hij blank is. Wanneer hij hem er echter van overtuigd heeft te vechten gaat hij in zware training, terwijl de kampioen het rustig aan doet en uit vorm raakt.
Thoraxchirurg Evgenia Belyaeva heeft een maand de tijd om zich voor te bereiden op een vlucht naar het Internationale Ruimtestation, waar ze een bemanningslid moet opereren. Zal ze de uitdaging aankunnen? Kan ze haar angsten en onzekerheden overwinnen? Zal ze de ingewikkelde operatie zonder zwaartekracht kunnen uitvoeren en de kosmonaut de kans geven levend naar de aarde terug te keren?
Een briljant plastisch chirurg tracht het gezicht van zijn dochter te herstellen, na een auto-ongeluk. Samen met zijn assistente ontvoert hij jonge vrouwen en haalt stukken uit hun gezicht om hun schoonheid op zijn verminkte dochter over te brengen.