Armando Alvarez (Will Ferrell) heeft zijn hele leven op de Mexicaanse ranch van zijn vader gewerkt. Wanneer de ranch in financiële problemen komt verschijnt Armando's jongere broer Raul (Diego Luna) met zijn nieuwe verloofde Sonia (Genesis Rodriguez). Het lijkt er op dat Rauls succes als internationale zakenman de redding voor de ranch kan betekenen als hij belooft alle schulden op zich te nemen. Maar wanneer Armando voor Sonia valt en Rauls zakelijk activiteiten niet geheel legaal blijken te zijn breekt de hel los, en komen ze in oorlog met de meest gevreesde drugsbaron van Mexico, de machtige Onza (Gael Garcia Bernal).
De maarschalk Britt keert naar huis terug waar hij ontdekt dat zijn twaalfjarige zoon Chad ontvoerd werd door de bende van Jed Blake. Met de hulp van de indiaan Chaska en de hulpsheriff Clay Tucker trekt Britt doorheen gevaarlijk gebied. Terwijl Chad klappen krijgt na mislukte ontsnappingen en dodelijk gewond raakt, snelt de vastberaden Britt tegen de klok om zijn zoon te redden van de krankzinnige outlaw
Het Leger van de V.S. staat onder druk om blanke gevangenen uit handen van de Comanches te redden. De cynische en corrupte Guthrie McCabe wordt overgehaald door een luitenant om de onderhandelingen met de Comanches bij te wonen.
1872, Georgia. Het is reeds zeven jaar geleden dat er een eind kwam aan de Amerikaanse Burgeroorlog. Het is nacht en voormalig slaaf Jericho Whitfield is per trein onderweg naar Atlanta. Jaren geleden werd zijn dochter op brute wijze omgebracht door zijn voormalige meester.
De jonge verkenner Breck Coleman leidt een karavaan over het gevaarlijke pad naar Oregon. Hij probeert de genegenheid te krijgen van de mooie pionier Ruth Cameron en plant zijn wraak op de hardvochtige schurken die in het verleden een vriend van hem hebben vermoord.
De gevaarlijke en beruchte 'The Montana Kid' begeeft zich naar het kleine Canadese dorpje Barclay's Brush. Het dorpje heeft slechts zeventien inwoners. 'The Kid' krijgt al meteen een woordenwisseling met Jack (een smid), die hem uitdaagt voor een pistoolgevecht. Dit lijkt erg moeilijk te worden, aangezien het dorpje niet geschikt lijkt te zijn voor een pistoolgevecht, en er niet eens werkende pistolen te vinden zijn.
Een oude zwaardvechter, zijn voormalige kameraad en een jonge opschepper worden door prostituees ingehuurd om bandieten op te sporen die een van de vrouwen hebben verminkt.
Een groep trotse Cheyennes leeft onder erbarmelijke omstandigheden in een dor reservaat in Oklahoma. De stam besluit terug te keren naar hun oorspronkelijke jachtgebieden in de Rocky Mountains. De Amerikaanse president beveelt een cavalerie-afdeling de indianen op afstand te escorteren, want hij twijfelt tussen zijn humanitaire idealen en angst dat de eens beruchte Cheyennes opnieuw een oorlog zullen beginnen. Het wordt een helse tocht door de bergen, waarin het barre klimaat zijn tol eist van de groep.
Kort nadat John Mason weer in contact is gekomen met zijn vervreemde vader wordt hij tijdens een trein overval neergeschoten en zijn vader gedood. Wanneer hij op een nabijgelegen ranch herstelt van zijn verwondingen wordt hij verliefd op de lokale bewoonster Alice. Wat hij echter niet weet is dat de man die verantwoordelijk is voor de dood van zijn vader vlakbij is...
Brady Hawkes, The Gambler, ontvangt een brief van zijn zoon waarin deze om hulp vraagt. Brady trekt erop uit en ontmoet onderweg Billy Montana, een bijdehante, jonge gokker, die denkt alles te weten over kaarten. Ze besluiten samen op pad te gaan en onderweg leert Brady Billy nog van alles over het leven als gokker.
Jake Cutter is een Texaanse kapitein die op een dag de gokker Paul Regret arresteert, maar besluit al snel met zijn gevangene samen te gaan werken in een undercoveroperatie om een groep illegale wapenhandelaars aan te pakken.
Dokter Joe Frail redt een lokale crimineel van ophanging in een goudzoekerskamp. Vervolgens neemt hij controle over het leven van de jonge man om zijn geheim te exploiteren.
Amerika, ten tijde van de Burgeroorlog. Vance Shaw heeft het bandietenbestaan de rug toegekeerd, maar wordt toch achternagezeten. Hij helpt een gewonde man en ontdekt dat die de leiding heeft over de aanleg van een telegraafverbinding van Nebraska naar Utah.
Pancho Villa speelt de hoofdrol in dit waargebeurde verhaal over hoe deze Mexicaanse revolutionair een cameraploeg vanuit Hollywood toelaat om hem te filmen in de strijd.
Ex-sheriff Ben Brigade is nu een premiejager. Hij heeft succes: de gezochte moordenaar Billy John is in zijn handen. Ben en Billy gaan op weg naar Santa Cruz, waar Billy overhandigd zal worden aan het gerecht. Onderweg sluiten de knappe weduwe Carrie Lane en de deserteurs Sam Boone en Whit zich bij hen aan.