Een spookstadje aan de Mexicaanse grens, waar alleen nog een de uitbater van de saloon met zijn meisjes is gebleven, wordt afwisselend bezocht door de Ku Klux Klan en Mexicaanse bandieten. Maar dan arriveert de vreemdeling Django in het stadje.
Deze film speelt zich af in Dakota, Verenigde Staten, rond 1800. Een Engelsman op reis, John Morgan, verliest zijn gezelschap en wordt gevangengenomen door indianen van de Sioux-stam. Lange tijd wordt hij door hen vernederd, maar hij leert ondertussen de tradities en de primitieve gebruiken van deze groep. Langzaamaan accepteert hij zijn bestaan temidden van de indianen en groeit hij uit tot A Man Called Horse, een witte leider.
Vluchtend na een bank overval in Mexico, krijgt sheriff Dad Longworth een kans om het gestolen goud in zijn bezit te nemen en zijn partner Rio achter te laten voor de sheriff. Jaren later ontsnapt Rio uit de gevangenis waarin hij zat en is uit op wraak.
Terwijl hij met de trein onderweg is om een lerares aan te trekken, wordt de voormalige outlaw Link Jones betrokken bij een treinoverval door de bende van de oude Dock Tobin. Na de overval blijven Link, de voluptueuze saloon-entertainster Billie Ellis en de onfortuinlijke gokker Sam Beasley in een onherbergzaam gebied achter.
De autoritaire rancher Jessica Drummond deelt met een bende van 40 ingehuurde mannen op een plattelandsgebied in Arizona de lakens uit. Wanneer de nieuwe marshal Griff Bonnell met beide broers arriveert om orde te scheppen en één van Jessica's bendeleden te arresteren, wordt Jessica verliefd op Griff.
De bandieten van Chuncho roven wapens uit een trein om deze te verkopen aan Elias' revolutionairen. Ze worden geholpen door één van de passagiers, Bill Tate, en laten hem toe tot hun groep.
Een postkoets is met zeven passagiers van uiteenlopende achtergrond onderweg van Tonto, New Mexico, naar de nederzetting Lordsburg. De passagiers zijn: Dallas, een prostituée, die Tonto moet verlaten; de zwangere Lucy Mallory, vrouw van een officier in Lordsburg; Hatfield, een vlotte prater en kaartspeler, die een oogje heeft op Lucy; de arts en dronkaard Dr. Boone; de nerveuze drankhandelaar Peacock; de corrupte bankier Gatewood en de gezochte wraakzuchtige outlaw Ringo Kid, die onderweg is ingestapt. Buck is de koetsier en sheriff Willcox zit naast hem om het gezelschap te beschermen. Wat een standaard reis zou worden blijkt al snel een levensgevaarlijke rit te worden door Apachen, die onder leiding van de beruchte Geronimo op het oorlogspad zijn. De reizigers zijn om te overleven daardoor op elkaar aangewezen.
De Japanse ambassadeur reist per trein door het wilde westen, deze trein wordt door een groep rovers overvallen voor een lading goud. Ze stelen echter ook een oud Japans zwaard dat door de ambassadeur als een geschenk aangeboden moet worden aan de Amerikaanse president.
Trinity ontmoet na lange tijd zijn broer Bambino weer in een afgelegen dorp aan de Mexicaanse grens. Bambino draagt tot zijn verbazing een sheriffster, maar Joe ontdekt al snel dat het hier om een nepster gaat, temeer daar Bambino zich gespecialiseerd heeft in veediefstal.
Colonel Cord McNally is een Unie-officier die samenwerkt met een paar voormalige rebellen. Ze gaan op zoek naar de verrader die tijdens de burgeroorlog informatie verkocht aan het Zuiden. Hun zoektocht brengt hen naar de stad Rio Lobo waar ze helpen met de het opruimen van de Outlaws, een bende die geleid wordt door de verrader.
De goedmoedige broers Trinity en Bambino beloven hun stervende vader dat ze bandieten zullen worden. Ze gaan erop uit, plegen bankovervallen en stelen vee. Wanneer ze de kans krijgen een huifkar met arme mensen te beroven, kunnen de broers het echter niet.
Een jonge revolverheld wordt ingehuurd om een oudere outlaw te vermoorden. Ze raken echter bevriend. Wanneer de oude revolverheld aangeeft de pistolen aan de boom te willen hangen, probeert de jongere man het voor elkaar te krijgen dat hij nog een keer een groot revolvergevecht aangaat.
Amerika, 1870. Onder leiding van opperhoofd Cochise proberen de apachen hun land te verdedigen tegen de blanken. Tom Jefferson probeert de partijen nader tot elkaar te brengen en als Cochise instemt met een vredesvoorstel en Jeffords verliefd wordt op het apache meisje Sonseeahray lijkt alles goed te komen.
Sheriff Pat Garrett is aangenaam verrast als hij hoort dat een oude vriend, Doc Holliday, langskomt. Doc is op zoek naar zijn gestolen paard, wat vervolgens wordt teruggevonden bij Billy The Kid. Verrassend genoeg ontstaat er een vriendschap tussen Doc en Billy, waardoor de vriendschap tussen Pat en Doc gevaar loopt.
Jimmy Ringo is een bekende en gevreesde scherpschutter, maar hij wil juist een gewoon bestaan gaan leiden en zijn vrouw Peggy terugwinnen. In een kroeg in Santa Fé raakt hij echter betrokken bij een schietpartij en schiet hij iemand dood.