Een bende beruchte criminelen onder leiding van El Indio bereidt een bijzondere bankoverval voor. Twee premiejagers besluiten samen te werken om de bende op te rollen. Maar een van hen, Douglas Mortimer, heeft blijkbaar andere doelstellingen dan alleen de beloning.
Frank T. Hopkins, een van de beste paardrijders op de lange afstanden, brengt z'n tijd door als artiest in Wild West shows. Z'n claim dat zijn paard Hidalgo het beste ter wereld is valt niet in goede aarde bij een Arabische sjeik, die hem uitnodigt dit te bewijzen in een 3000-mijl lange race door de Arabische woestijn.
William Munny is een ex-premiejager, die nog één keer wordt overgehaald om een klus aan te nemen, om zo zijn oude dag door te kunnen komen. Hij wordt ingehuurd om de man te vermoorden die het gezicht van een hoertje heeft opengesneden.
De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.
Nadat zijn vrouw hem in de steek gelaten heeft, blijft kolonel Ludlow, een oud cavalerieofficier, alleen achter in zijn afgelegen huis in Montana om zijn drie zonen op te voeden. Alfred, de oudste, is de meest redelijke. Hij heeft gevoel voor zaken en politiek.
Eind 19e eeuw: een jonge man verlaat Ierland met de dochter van zijn landheer, en ze dromen van een stuk land in Oklahoma. Wanneer ze in het nieuwe land aankomen vinden ze werk en beginnen ze te sparen. De man wordt een bokser, en heeft veel succes tot hij een keer verslagen wordt.
Lucky Prescott heeft haar moeder verloren en verhuist van haar huis in de stad naar een klein grensstadje. Ze raakt bevriend met een wilde mustang genaamd Spirit. Stilaan krijgt het meisje een hechte band met het paard. Dat zal haar leven voorgoed veranderen.
De officier van justitie wil een spoorbaan aanleggen door de stad Rock Ridge en doet er alles aan om mensen uit de stad te jagen. De bewoners vragen de gouverneur om een nieuwe sheriff, maar hij wil niemand opofferen. De officier van justitie geeft hem dan het idee om een opstandige zwarte man als sheriff te sturen en de geschiedenis in te gaan als de eerste gouverneur die een zwarte een belangrijke positie heeft gegeven. De zwarte is echter beduidend slimmer dan de dorpsbewoners en is dan ook niet van plan om tussen zes planken te eindigen.
John Reid is een man van de wet die zich heeft omgevormd tot The Lone Ranger, de gemaskerde legende van rechtvaardigheid. Samen met zijn Indiaanse compagnon Tonto bestrijdt hij hebzucht en corruptie. Beide onwaarschijnlijke helden zullen ook met elkaar moeten leren samenwerken.
Bick Benedict, de jonge eigenaar van een grote veeranch in Texas, reist naar Maryland om er een hengst te kopen. Hij wordt verliefd op Leslie en wil zo snel mogelijk met haar trouwen. Luz, de ongetrouwde zuster van Bick, zwaait de scepter over het huishouden van de ranch.
Ellen rijdt met een bepaalde reden het kleine en saaie prairiestadje Redemption binnen. Wanneer Ellen de plaatselijke saloon bezoekt wordt daar net de jaarlijkse schietwedstrijd 'Quick Draw' georganiseerd door de charismatische John Herod, die het in Redemption voor het zeggen heeft.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.
Scherpschutter Matt Quigley uit Amerika wordt gehuurd door een australische boer zodat hij aboriginals van veraf kan neerschieten. Dit pikt Matt niet en hij verlaat de boer. De boer wordt kwaad en begint op Matt te schieten, maar Matt kan vluchten met de hulp van aboriginals. Matt besluit daarna wraak te nemen op zijn nieuwe vijanden.
Een vrouwelijke verslaggeefster reist van de grote stad naar de wetteloze en door misdaad geteisterde buitenpost van Apache Junction in het Oude Westen en ze wordt meteen een doelwit. Ze vertrouwt haar lot toe aan een scherpschutter: de beruchte revolverheld Jericho Ford.
Bij een vuurgevecht in een saloon verwondt sheriff Hunt een verdachte vreemdeling. Eenmaal in de gevangenis wordt die verpleegd door een van de dorpsbewoners. Op een dag blijken beiden verdwenen - alleen de speer van een kannibalenstam wordt gevonden. Hunt gaat met een paar man op zoek naar zijn gevangene en diens verpleegster.
Guerrero Hernandez (Danny Trejo) is de leider van de bende van de Blackwater outlaws. Maar na het lossnijden van zijn halfbroer, Red (Hall), uit de gevangenis, krijgt Guerrero's plan om de mijnbouwstad Edendale te plunderen een spectaculaire wending; hij wordt bedrogen door zijn halfbroer en sterft hierbij. Na het maken van een deal met de duivel (Rourke), komt Guerrero terug uit de dood om een jaar later wraak te zoeken. De stad, die is hernoemd naar Tombstone, zal in de stoffige straatjes spoedig tot aan de knieën in een rivier van bloed zitten.
Senator Ransom Stoddard keert terug naar het stadje Shinbone in het Wilde Westen om de begrafenis van een oude vriend bij te wonen. Tegen een journalist, die zich afvraagt wat de senator hier doet, vertelt hij hoe hij zijn carrière begon als 'The Man Who Shot Liberty Valance'.
Wanneer Adam, zijn kersverse bruid Milly mee naar zijn huis neemt, maakt zij kennis met zijn zes jongere broers. Ze maakt van hen 'perfect gentlemen' zodat zij zelf ook op zoek kunnen gaan naar een vrouw.
Een mijndorpje in Californië wordt aangevallen door de brutale bende van de tirannieke LaHood. Huizen en winkels worden vernietigd en de mensen worden geterroriseerd en bedreigd. De 14-jarige Megan ziet het allemaal gebeuren en kan niet verhinderen dat haar hond gedood wordt.
Na het verlies van hun zoon verlaten de gepensioneerde sheriff George Blackledge en zijn vrouw Margaret hun ranch in Montana. Ze willen hun jonge kleinzoon redden uit de klauwen van een gevaarlijke criminele familie, geleid door matriarch Blanche Weboy, in de Dakota's. Als ze ontdekken dat de Weboys niet van plan zijn het kind te laten gaan, hebben George en Margaret geen andere keus dan voor hun gezin te vechten.