Een trein met aan boord medische middelen en een kleine U.S. Army unit reizen door de Rocky Mountains richting Fort Humboldt, waar een ernstige ziekte zich verspreidt. Onder de passagiers zijn de gouverneur, een priester, een dokter en een paar U.S. Marshals, met hun gevangene John Deakin. Plotseling wordt er iemand vermoord. Deakin weet te ontsnappen en gaat op onderzoek uit, op zoek naar de reden van de moord.
De rancher Frank Ross gaat met zijn hulp Tom Chaney op reis om een aantal paarden te kopen. Na een uit de hand gelopen avond in een saloon schiet Tom Frank dood, steelt diens geld en slaat op de vlucht.
De film vertelt de geschiedenis van de uitbreiding van de Verenigde Staten richting het westen, verteld vanuit het perspectief van één van de pioniersfamilies. Zebulon Prescott neemt in het begin van de 19e eeuw zijn familie mee uit New York. Zijn kinderen en kleinkinderen bereiken uiteindelijk na jaren van oorlog en andere ellende de Westkust.
Een vreemdeling rijdt vanuit de hete woestijn een klein stadje in het Wilde Westen binnen. De mensen zijn bang voor hem en 3 mannen proberen hem te doden, maar zijn niet succesvol. Hij besluit toch maar te blijven en huurt een kamer.
Veehandelaar Will Andersen zit met de handen in het haar wanneer zijn drijvers hem plots in de steek laten. Een financiële strop is een feit als Will zijn vee niet voor de winter naar de markt kan brengen. Noodgedwongen doet hij een beroep op een groepje schooljongens om zijn kuddes te begeleiden op de verre en gevaarlijke tocht.
Een dorp wordt overvallen door bandieten en alle mannen worden er weggehaald. Een van hen is Mateos, lid van de beroemde club van zeven. Zijn vrouw gaat op zoek naar de andere zes leden om zo haar man en de andere dorpsbewoners te kunnen bevrijden.
MacKenna, sheriff van Hadleyburg, wordt in de woestijn overvallen door het oude Apache-opperhoofd Prairie-Oog. De sheriff verwondt de indiaan, die voor hij sterft een kaart van de legendarische Gouden Vallei aan MacKenna geeft. Het geheim is altijd goed bewaard gebleven. Alleen een blanke, Adams, heeft het goud gezien maar zijn ogen werden door de Apachen uitgestoken. Die meenden dat hun geluk afhing van het bewaren van het geheim, maar nu hebben ze zelf de goudkoorts te pakken gekregen.
Kapitein Nathan Brittles bevindt zich slechts enkele dagen voordat hij verplicht met pensioen moet. Tijdens die laatste dagen is er een grote kans dat zijn compagnie aangevallen zal worden door de Arapaho-indianen, die wraak willen nemen.
Guerrero Hernandez (Danny Trejo) is de leider van de bende van de Blackwater outlaws. Maar na het lossnijden van zijn halfbroer, Red (Hall), uit de gevangenis, krijgt Guerrero's plan om de mijnbouwstad Edendale te plunderen een spectaculaire wending; hij wordt bedrogen door zijn halfbroer en sterft hierbij. Na het maken van een deal met de duivel (Rourke), komt Guerrero terug uit de dood om een jaar later wraak te zoeken. De stad, die is hernoemd naar Tombstone, zal in de stoffige straatjes spoedig tot aan de knieën in een rivier van bloed zitten.
New Mexico, 1886. Een vader keert terug naar zijn gezin, tientallen jaren nadat hij hen had verlaten om bij de Apaches te gaan leven. Het blijkt dat zijn vrouw al lang is overleden en dat zijn nu volwassen dochter geen enkel begrip of gevoel meer voor hem heeft.
Wanneer Adam, zijn kersverse bruid Milly mee naar zijn huis neemt, maakt zij kennis met zijn zes jongere broers. Ze maakt van hen 'perfect gentlemen' zodat zij zelf ook op zoek kunnen gaan naar een vrouw.
De sinistere Shane, een voormalige gunfighter, raakt betrokken bij een conflict tussen de machtige en meedogenloze rancherbroers Rufus en Morgan Ryker en de kleine boerenfamilies, waaronder de Starretts.
Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.
Mexico, 1916. Het arme dorpje Santa Poco wordt geteisterd door de moorddadige bende van El Guapo. De mooie dorpsbewoonster Carmen hoopt op de hulp van de '3 Amigos' om hen te bevrijden van deze bandieten. Ze kent deze mannen van het witte doek en stuurt hen een telegram. De 3 Amigos zijn de drie Hollywoodacteurs Lucky, Dusty en Ned, die in hun films het kwaad bestrijden en natuurlijk ook overwinnen. Ze werden zopas door filmmagnaat Flugelman ontslagen en zijn dan ook blij met het telegram dat zij interpreteren als een uitnodiging om in Santa Poco op te treden.
Peking, 1881. Om aan een gedwongen huwelijk te ontsnappen is prinses Pei Pei met een escorte naar Amerika gevlucht. Ze is maar nauwelijks op Amerikaanse bodem of de jonge vrouw beseft dat ze in een val is gelokt. Haar begeleiders blijken immers gangsters te zijn die haar enkel tegen een mooie geldsom willen loslaten. Chon Wang, meester in de martial arts, belooft aan de Chinese keizer dat hij de prinses zal redden.
In opdracht van het Amerikaanse leger trekt premiejager Jonah Hex, wiens gezicht akelig vervormd is, door het Wilde Westen om de voodoobeoefenaar Quentin Turnbull te pakken te krijgen. Turnbull heeft namelijk niet veel goeds in de zin, en dat is een understatement.
Cable Hogue is bedrogen en zonder water achtergelaten, als hij een beekje vindt is dat zijn redding. Hij mag de plek erg en bouwt een huis bij het beekje en verdient aan reizigers door ze te vervoeren met een koets.
De jonge, aantrekkelijke maar naïeve Roslyn Tabor is gedesillusioneerd, gescheiden en afkomstig uit de grote stad. In Nevada raakt ze bevriend met drie 'onaangepasten': de oudere cowboy Gay Langland, de monteur en verdrietige weduwnaar Guido en de afgeleefde rodeorijder Perce Howland.
Joe Kidd is een voormalige premiejager tijdens de Mexicaans-Amerikaanse oorlog. Hij krijgt een opdracht van groot-grondbezitter Frank Harlan om samen met huurlingen een groep Mexicaanse Amerikanen op te sporen die geleid worden door Louis Chama. Aanvankelijk voelt Joe niks voor de opdracht totdat de bende van Chama een aantal paarden van hem jat en zijn vrienden terroriseert.
De veertienjarige Mattie Ross is getuige van de wrede moord op haar vader. Ze wil wraak nemen op zijn moordenaar Tom Chaney en roept de hulp in van de schietgrage, dronken U.S. Marshall Rooster Cogburn. Ondanks zijn bezwaren zetten ze samen de jacht in op Chaney.