Een tijdje nadat de Mousekewitz's familie zich heeft gevestigd in Amerika, vinden ze dat ze nog steeds problemen hebben met katten. Daardoor beslissen ze om naar het Westen te gaan, waar hen beloofd wordt dat katten en muizen daar vredelievend samen leven. Maar het blijkt dat een gladde artiest, R. Waul, sinistere plannen heeft voor de muizen.
Lucky Luke, de snelste schutter van het Wilde Westen, schiet sneller dan zijn schaduw. Hij is sheriff van Daisy Town, een vrolijke maar soms ook lastig grensplaatsje waar het recht van de sterkste regeert. Niet alles is echter rozengeur en maneschijn in Daisy Town. De Daltons, de gezwoeren vijanden van Lucky Luke, zijn altijd in de weer met hun duivelse plannen en hun spectaculaire ontsnappingen uit de gevangenis van Daisy Town. Lotta Legs, Billy the Kid, de vreemde Tenderfoot Waldo en de woeste Ma Dalton, alle bekende uit de wereldberoemde stripserie, spelen een rol in deze komische wetsern.
Mevrouw Evie Teale heeft moeite om in leven te blijven terwijl ze haar twee kinderen alleen opvoedt op een afgelegen hoeve. Conn Conagher is een eerlijke, hardwerkende cowboy. Hun levens zijn met elkaar verweven terwijl ze vechten tegen de elementen, indianen, outlaws en eenzaamheid.
Mitch is van beroep wit- en bruingoed verkoper in de grote stad en van middelbare leeftijd. Hij en zijn vrienden Ed en Phil zitten midden in hun midlife crisis. Ze hebben besloten dat het mooiste verjaardagscadeau voor een man een vakantie is in het 'Wilde Westen', om vervolgens gezamenlijk een grote kudde vee naar Mexico te drijven op de ouderwetse manier.