Een trein met aan boord medische middelen en een kleine U.S. Army unit reizen door de Rocky Mountains richting Fort Humboldt, waar een ernstige ziekte zich verspreidt. Onder de passagiers zijn de gouverneur, een priester, een dokter en een paar U.S. Marshals, met hun gevangene John Deakin. Plotseling wordt er iemand vermoord. Deakin weet te ontsnappen en gaat op onderzoek uit, op zoek naar de reden van de moord.
Een indiaan ziet de oudste dochter van een pioniersfamilie baden, en als haar moeder weg is wordt ze ontvoerd. Haar broer en vader gaan naar haar op zoek.
Een plaatselijke sheriff gaat op onderzoek uit als hij ontdekt dat gasten zich in een plaatselijk hotel wel inschrijven, maar zich nooit meer uitschrijven. Hij ontdekt dat het afgelegen hotel, gerund door het oudere echtpaar Caroline en Lazar Straulle, een afschuwelijk geheim herbergt.
Eula is een onverzettelijke oude vrijster die de moord op haar vader met alle geweld wil wreken. Rooster Cogburn is een ruige harde drinkeboer met een hart van goud. Twee eigenlijk natuurlijke vijanden ontmoeten elkaar en sluiten de handen ineen voor een wraakactie.
Nadat zijn baas door een hartaanval het leven gelaten heeft, is Pike vastbesloten om de opbrengst van de veeverkoop veilig naar een boerderij in Mexico te brengen, zoals hij beloofd heeft. Onderweg naar Mexico moet Pike met vele belagers afrekenen, maar hij maakt ook kennis met enkele hulpvaardige mensen.
Op zijn zoektocht naar het Wilde Westen komt een ambitieuze jonge westernschrijver terecht in het Hollywood van de jaren '30. Hij krijgt weliswaar een baantje als cowboyfigurant, maar komt al snel tot de teleurstellende conclusie dat de grote westernmythes het moeten afleggen tegen de banale praktijken binnen de filmwereld.
Bite The Bullet is een race tegen de klok, een eindeloze reis, maar de hoofdprijs is gigantisch! Er zijn negen deelnemers en die hebben allemaal hun eigen reden om mee te doen. Hun doel is echter hetzelfde: winnen.