Wanneer een vrachtwagen met genetisch gemanipuleerde slangekopvissen verongelukt, ontsnappen de bloeddorstige mutanten en zorgen ze voor chaos in een moeras in Louisiana.
De stad wordt opgeschrikt door twee terroristische aanslagen. Enerzijds trachten Motoko en Batou een terroristische organisatie te stoppen die een gedeelte van de stad probeert in te nemen. Anderzijds onderzoekt Togusa een bomaanslag op een dam, waarbij een man met een prothetisch been is omgekomen. Ogenschijnlijk lijken de zaken niet met elkaar te maken te hebben, maar langzaamaan wijzen alle sporen naar de nieuwe liefde van Motoko, Akira Hose, een specialist in prothetische onderdelen.
De film speelt zich af in de nabije toekomst in een wereld waar het vinden van water erg moeilijk is geworden. Een 14-jarige jongen wordt geconfronteerd met zijn oerinstincten wanneer hij er achter komt dat zijn vriendelijke zwager zijn vader heeft vermoord.
Terwijl de mensheid zich herstelt van de grote schade die aangericht werd in Transformers: Dark of the Moon, zijn de Autobots en Decepticons nagenoeg van de Aarde verdwenen. Maar een kleine en machtige groep zakenmannen en wetenschappers proberen de grenzen van de menselijke technologie verder te verleggen dan ooit te voren. Verder zelfs dan ze kunnen beheersen.