In de nabije toekomst ontsnapt de geïsoleerde tiener Wade Watts van zijn saaie bestaan wanneer hij inlogt op OASIS, een wereldwijd gebruikte virtuele utopie waar gebruikers idyllische alternatieve levens kunnen leiden.
Een Neo-Noir die een tweeling volgt die geboren is met een mysterieuze aandoening: er kan er maar één tegelijk wakker zijn. Ze doen zich voor als één persoon, elk slechts een halve dag wakker, en verdienen de kost als privédetectives... totdat een ontluikende romance hun leven dreigt te ruïneren.
De Suicide Squad probeert een krachtig, mysterieus object te vinden. Task Force X, bestaande uit Deadshot, Harley Quinn, Killer Frost, Bronze Tiger, Captain Boomerang en Copperhead moeten het opnemen tegen de andere slechteriken, zoals Scandal Savage en Professor Pyg, om het object als eerste te bemachtigen.
Enkele jaren na de gebeurtenissen uit de eerste film is het Jaegerprogramma ten prooi gevallen aan corruptie en zijn de massavernietigingswapens in verkeerde handen gevallen. De machine Gipsy Avenger is hiervan een voorbeeld.
Alice klopt onverwachts aan bij haar vervreemde broer Ethan in de hoop zich met hem te verzoenen. Echter steken bizarre visioenen, de terugkeer van Ethans vreemde vriendin Misty en Alice's paranoia en argwaan de kop op.
Het verhaal situeert zich in een parallel universum dat een zwart gat binnengaat. Een vrouw die het boek Openbaring leest heeft visioenen van wedergeboorte tijdens het Antropoceen. Dit is het tijdperk waarin het aardse klimaat en de atmosfeer de gevolgen ondervinden van menselijke activiteit. Kunnen mensen op de hoogte blijven van de evolutionaire keten of zijn we op het punt beland dat er geen weg meer terug is?