Scooby-Doo en zijn vrienden winnen een volledig betaalde vakantie en beginnen aan een reis van hun leven naar een tropisch paradijs. Hun bestemming blijkt echter Zombie Island te zijn. Zodra ze aankomen, realiseren ze zich dat de plek er vreemd bekend uitziet en doet denken aan een reis die ze jaren geleden maakten, waarin ze verwikkeld raakten in een mysterie met zombies. De bende komt er al snel achter dat hun reis naar het paradijs een prijs heeft als de zombies weer tevoorschijn komen en hun hotel aanvallen. Zullen Scooby-Doo en de Mystery Inc.-bende eindelijk het mysterie achter Zombie Island oplossen?
Terwijl hij door donkere straten dwaalt, herkent Benjamin een huis. Nadat er op de deur is geklopt, doet een oude vriend bang open. Het is alsof hij op hem wachtte. Kort nadat ze de groeten hebben uitgewisseld, vertelt zijn vriend hem dat er iets niet klopt: er is een indringer het huis binnengedrongen.
Nadat de familie van een man vermoord wordt, krijgt hij een telefoontje van één van de overledenen: zijn nicht Ashley. De man weet op het eerste gezicht niet of hij geesten ziet of dat hij zijn verstand verliest, maar naderhand volgen er nog meer telefoontjes. Deze zullen hem helpen de geschiedenis te herschrijven.
Een regisseur reist naar een vredig dorpje in Brazilië om er een documentaire te filmen. Gedurende deze periode komt op deze plek de oudste bewoner, de 144-jarige Dona Carmelita, te overlijden waarna zich vreemde zaken in het dorp voordoen.