Het voormalige schurken team van Megamind, The Doom Syndicate, is teruggekeerd. Onze nieuw gekroonde blauwe held moet nu de kwade schijn ophouden totdat hij zijn vrienden (Roxanne, Ol' Chum en Keiko) kan verzamelen om te voorkomen dat zijn voormalige kwaadaardige teamgenoten Metro City naar de maan lanceren.
Het falen van een man om een paastraditie te handhaven, zorgt ervoor dat het demonische kwaadaardige paashaas hem een bezoek brengt, dus Boner roept de goede paashaas in om te helpen.