Na een vermoeiende decembermaand nadert Sakuta snel het einde van zijn tweede jaar op de middelbare school. Omdat Mai een derdejaarsstudent is, hebben ze niet veel tijd meer samen voordat het afstuderen eraan komt. Ondertussen waagt zijn zus Kaede zich langzaam maar zeker weer naar buiten. Net als ze haar draai begint te vinden, kondigt ze haar meest ambitieuze doel tot nu toe aan: naar de middelbare school van haar broer gaan! Sakuta weet als geen ander hoe moeilijk dit voor Kaede zal zijn, en hij staat klaar om haar te steunen waar hij kan. Hij weet gewoon niet zeker of dat het beste voor haar is... of wat ze echt wil...
Een vals beschuldigde ridder probeert samen met een gedaanteverwisselende tiener zijn onschuld te bewijzen. Maar wat als zij het monster is dat hij moet vernietigen?
In San Francisco heeft Jill Valentine te maken met een zombie-uitbraak en een nieuw T-Virus, Leon Kennedy volgt een ontvoerde DARPA-wetenschapper op het spoor en Claire Redfield onderzoekt een monsterlijke vis die walvissen doodt in de baai. Samen met Chris Redfield en Rebecca Chambers ontdekken ze het spoor van aanwijzingen uit hun afzonderlijke zaken die allemaal samenkomen op dezelfde locatie, Alcatraz Island, waar een nieuw kwaad zijn intrek heeft genomen en op hun komst wacht.