Ryo Saeba runt samen met zijn partner Kaori Makimura een privédetectivebureau genaamd “City Hunter”. Deze keer heeft City Hunter een nieuwe missie aangenomen om het mysterie op te lossen rond een uitvinding van het biotechbedrijf Angel Dust. Dit bedrijf verandert mensen door middel van nanomachines in super soldaten.
De gevechtslinies zijn getrokken, waardoor oude vrienden Kira en Athrun tegenover elkaar komen te staan in de oorlog. De resulterende strijd zal een keerpunt in hun leven markeren als Athrun en de Zaft-troepen een groot offensief lanceren om de oorlog voor eens en voor altijd te beëindigen!