The Wizard of Lies volgt het uitgebreide bedrog waarvan Bernie Madoff zich jarenlang bediende voor persoonlijk gewin, over de ruggen van ontelbare slachtoffers heen. Ook onderzoekt de film zijn ondergang, toen hij in 2008 eindelijk werd gearresteerd op verdenking van de grootste financiële fraude in de geschiedenis van Amerika.
Een gescheiden vrouw is verrast als ze hoort dat haar ex-man plotseling is hertrouwd met een veel jongere vrouw; en nog meer verrast om haar duistere en verraderlijke verleden te ontdekken.
Wanneer Jessica Parkers voormalige middelbare schoolvriend, superster honkbalspeler Chase Taynor, terugkeert naar de stad, vindt ze de inspiratie om haar worstelende restaurant opnieuw uit te vinden... en keert ze terug naar het verleden om iets nog beters te vinden voor de toekomst.
1951. De 31-jarige Henriette Lacks bezoekt het John Hopkins Hospital in Baltimore, het enige ziekenhuis waar zij als zwarte vrouw terecht kan. De blanke gynaecoloog Howard Jones onderzocht Lacks, uiteraard in de zaal die bestemd is voor 'kleurlingen'.