In deze nieuwe hilarische komedie wordt de rust van een jong stel met een pasgeboren baby, Mac en Kelly, verstoord wanneer er een dispuut bestaande uit 50 wilde studenten naast hen komt wonen. Onder leiding van Teddy worden er heftige feesten gegeven met veel drank, drugs, seks en lawaai.
Philip zit vol van woede als hij wacht op de publicatie van zijn tweede roman. Hij voelt zich buitengesloten van zijn thuisstad door de constante drukte en het lawaai, de verslechterende relatie met zijn vriendin en fotografe Ashley, en zijn eigen onverschilligheid aangaande het promoten van zijn boek. Wanneer Philips idool, Ike Zimmerman, zijn afgelegen zomerhuisje aanbiedt als toevluchtsoord, krijgt hij eindelijk de rust om zich te concentreren op zijn favoriete onderwerp: zichzelf.
In plaats van het concert te geven waar zijn stampende publiek op zit te wachten, loopt Antoine, een veertiger, met zijn koffer over het podium. Bijna onbeweeglijk in de diepten van zijn depressie, krijgt hij uiteindelijk een baan als conciërge in het gebouw, dankzij Mathilde, een pas gepensioneerde, die, te druk, de twijfels van haar man, Serge, wegveegt. Antoine past zich aan zijn nieuwe leven aan. Met Stéphane, komt hij opnieuw in contact met de drugshandel. Hij krijgt vooral een hechte band met Mathilde, die last heeft van een scheur in haar muur. Ondanks het advies van Serge, bang dat ze op drift is, begint Mathilde aan een echte kruistocht tegen wat ze zich voorstelt als de ineenstorting van de buurt...
Rich is een charismatische rokkenjager die weigert om de verantwoordelijkheid te nemen voor zijn onvermogen om een duurzame relatie te onderhouden. Na zijn voortdurende ontrouw wenst hij dat hij afscheid kon nemen van zijn penis. De volgende ochtend blijkt zijn wens werkelijkheid geworden en heeft zijn penis een menselijke vorm aangenomen.
Meghan Miles is een verslaggeefster die ervan droomt om nieuwslezeres te worden. Deze droom komt echter in gevaar wanneer ze na een onenightstand in het centrum van Los Angeles terechtkomt, zonder telefoon, auto, identiteitskaart of geld.
Hippie Nathan (Larry David), een voormalig marketeer, besluit na een flinke ruzie met zijn baas (Jon Hamm) alle aandelen van het bedrijf te verkopen. Op deze manier hoopt hij dat de onderneming miljarden misloopt nu het net succes lijkt te boeken met een elektrische auto.
Voor zijn 50 jaar heeft Antoine een speciaal cadeau gekregen: een hartinfarct. Vanaf nu zal hij moeten opletten en voorzichtig zijn. Maar Antoine heeft zijn hele leven al aandacht besteed aan zijn gezondheid, aan wat hij at, aan zijn familie, aan zijn vrienden en hij slikte al een aantal beledigingen zonder te klagen. Nu zal hij een nieuw plan moeten ontwikkelen. Maar als hij zijn leven moet veranderen is het ook noodzakelijk dat de anderen veranderen...
Na jarenlang als een worstelende kunstenaar in New York City te hebben gewoond, stopt Jake ermee en keert terug naar huis, Ohio. Op zijn laatste dag in de stad haalt hij zijn drie oudste vrienden – Billy, Rocks en Gunderson – over om hem te helpen hun grootste avontuur samen te beleven: een wandeling over de hele lengte van Manhattan.