De film vertelt het verhaal over Paul Raymond (Steve Coogan), een legende uit de twintigste eeuw die bekend werd als de "King of Soho". Paul begint zijn carrière in de showbussiness met een naakte voorstelling. Na het publiceren van een reeks aan pikante tijdschrijften verhuist hij. Na een aantal goede investeringen is hij een grote onroerend goed eigenaar in Soho, en zeker iemand om rekening mee te houden.
De gevaarlijke maar charismatische misdadiger Mud is op de vlucht voor de wet en een aantal meedogenloze premiejagers. Hij raakt echter bevriend met de veertienjarige Ellis en diens vriend die bij de Mississippi rivier wonen. Mud weet hen te overtuigen hem te helpen aan de wet te ontsnappen en schakelt hun hulp in om zijn knipperlichtrelatie met zijn vriendin te herstellen.
Christmas Moultrie is een bevrijde slaaf. Samen met Ward Allen sluit hij een zakelijk partnerschap af in het begin van 1900. Dit leidt tot complicaties in het conservatieve Zuiden, dat minder goed omgaat met de verandering van de tijd. Ward en Moultrie moeten vechten om hun bedrijf in stand te houden zonder hun vriendschap op het spel te zetten en hun manier van leven langs de Savannah rivier te veranderen.
Helmer, een alleenstaande boer van midden vijftig, brengt zijn bedlegerige vader naar de zolder om niet langer naar zijn wil te hoeven leven. Als de 18-jarige Henk zijn knecht wordt, komt er eindelijk beweging in zijn leven. Helmer komt door de ziekte van zijn vader tot het besef dat hij nooit het leven heeft geleid zoals hij dat zelf zou willen.
Het zit de eenzame serveerster Molly niet bepaald mee in de liefde, totdat ze op een dag Gus ontmoet. Vanaf het moment van de ontmoeting raakt Molly geïntrigeerd door Gus, die nogal mysterieus en enigszins afwezig over lijkt te komen op haar. Hoe meer ze met elkaar optrekken, hoe mysterieuzer zijn voorkomen blijkt te zijn. Enkel heeft Gus het er zelf moeilijk mee uit te leggen wat zijn probleem exact is. Gus blijkt namelijk een hersenbloeding te hebben gehad die zijn hersenen dusdanig hebben beschadigd dat hij zijn korte termijn geheugen kwijt is. Elke dag is voor hem een compleet nieuw leven.
Film bestaat uit vijf verschillende verhalen, getiteld naar de vrouwelijke hoofdpersoon uit elk verhaal. Ieder personage, haar relaties en familie, krijgen te maken met een loodzware opgave wanneer er een psychische ziekte (schizofrenie, bipolaire stoornis etc.) in het spel komt.
Honkbalster Cory Brand weet wat er nodig is om te winnen in de grote competities. Maar buiten het veld loopt zijn leven uit de hand door herinneringen uit het verleden. In de hoop zijn carrière en reputatie te redden na dronken rijden en een schorsing, zendt zijn agent hem terug naar het stadje waar hij is opgegroeid. Gedwongen om het lokale jeugdhonkbalteam te coachen en acht weken door de brengen in de enige ontwenningskliniek die het stadje rijk is, kan Cory niet wachten om terug te keren naar zijn oude leven. Maar als de jeugdige spelers hem helpen om het plezier in het spel te ervaren, ontdekt Cory zijn behoefte om het verleden achter zich te laten, hoop voor de toekomst te vinden en de liefde die hij achterliet terug te winnen.
Angie (Camilla Belle), een jonge Braziliaanse kunstenares, verlaat haar oude leventje en begint aan een reis door het land. Angie vlucht voor haar verleden en is op zoek naar de fundamenten van haar bestaan, de zin van het leven. Angie zal niet alleen zichzelf vinden, maar ook liefde in al haar vormen...
Voor Caden Welles ligt de hele wereld aan zijn voeten. Met de middelen waar zijn rijke vader over beschikt, heeft de 20-jarige een leven waar men alleen maar kan van dromen. Maar wat gebeurt er wanneer de droom verandert in een nachtmerrie, ergens aan de andere kant van de wereld? In een opwelling reist Caden met zijn vrienden naar Haiderabad in India, waar Cadens vooruitzichten op een nooit eindigend feest in de kiem gesmoord worden wanneer hij weigert om een uitgehongerde man en een klein meisje te helpen.