Wanneer de Teenage Mutant Ninja Turtles Mutastones verwerven van Crys-Mu, de geest van het licht, verwerven ze het vermogen om zichzelf gedurende drie minuten te verbeteren tot Super Turtles. Ondertussen stuiten de kwaadaardige Shredder en zijn handlangers Bebop en Rocksteady op de Dark Mutastone, die hen verandert in respectievelijk Devil Shredder, Supermutant Bebop en Supermutant Rocksteady. Maar de Turtles hebben nog een trucje in petto: ze kunnen alle vier gecombineerd worden tot hun ultieme vorm: Turtle Saint.
Rechercheur Nick Maguire ontdekt dat zijn zus Sara, een verpleegster in de plaatselijke gevangenis, verdween tijdens een mysterieuze ontsnapping uit de gevangenis waarin George ontsnapte. Terwijl hij door de ruige straten van New Orleans struint, vindt Nick George en ontdekt dat er meer aan de hand was bij de ontsnapping uit de gevangenis dan iemand dacht. Om zijn zus te redden zal Nick nu moeten leren George te vertrouwen.
Inspector Gadget en zijn nichtje Penny strijden nog altijd tegen de slechterik Dr. Claw. Sinds kort wordt het duo versterkt door de Gadgetinis. De groep heeft de missie alle snode plannen van Dr. Claw te dwarsbomen en de wereld te behoeden voor het gevaar.