Topmodel Tyra Banks is klaar om het stokje door te geven aan een nieuwe generatie. Tien jonge kandidaten krijgen de kans hun droom om model te worden waar te maken. Ze krijgen opdrachten die niet onderdoen voor echte modellenboekingen. Tyra treedt op als hulpvaardige coach, maar ook als streng jurylid. De winnares gaat ervandoor met een modellencontract dat zijn of haar leven kan veranderen.
John "J.D." Dorian is net begonnen als medisch assistent in het ziekenhuis Sacred Heart. We volgen zijn carrière door zijn ogen.. en fantasieën. Hij wordt vergezeld door zijn maatje en assistent chirurgie Chris Turk en de gedreven Elliot Read, medisch assistent. Deze groentjes worden in de gaten gehouden door directeur Bob Kelso, de sarcastische Dokter Perry Cox, verpleegkundige Carla Espinosa en de schoonmaker.