De zon doodt op onverklaarbare wijze alles wat op zijn pad komt. Een nachtvlucht vanuit Brussel zet koers naar het westen, de donkere nacht in, om zo aan de dodelijke zon te ontsnappen. Aan boord: een stel ‘gelukkige’ passagiers en hun bemanning, van diverse nationaliteiten, rijk en arm, jong en oud, civiel en militair. Eén ding hebben ze met elkaar gemeen: de wil om de zon - en elkaar - te overleven. Op eender welke manier.
Op Daimon High School beslechten kinderen hun geschillen door met elkaar te duelleren in de officiële strijdarena van de school. Ryoko Mitsurugi, het samoerai meisje, wordt door een mysterieuze priesteres opgeroepen om de aarde te beschermen tegen een invasie vanuit het alternatieve universum Solvania. Ze moet gevechten aangaan die haar vaardigheden, haar vriendschappen en haar hart op de proef zullen stellen.
Drie jonge meisjes, worden tijdens een excursie naar de Tokyo Tower vervoerd naar een magische wereld genaamd Cephiro. Ze worden al snel begroet door Meester Mage Clef, die hen uitlegt dat ze zijn opgeroepen om de Legendary Magic Knights te worden en Cephiro te redden. De meisjes zijn niet bepaald enthousiast over dit idee en willen alleen maar naar huis terugkeren. Clef legt verder uit dat ze op zoek moeten gaan naar de drie Runegoden om hen te helpen vechten. Hij schenkt elk van hen pantsers en magische krachten. Ze vernemen van Clef dat hogepriester Zagato de pijler van Cephiro, prinses Emeraude, heeft ontvoerd. De Zuil van Cephiro heeft als enige de verantwoordelijkheid om Cephiro levend en in evenwicht te houden met haar gebeden. Zonder prinses Emeraude zou Cephiro in verval raken.
Twee tieners lopen weg van huis om samen te zijn, maar door hun bijzondere gave komen er krachten vrij die hen voor altijd uit elkaar dreigen te drijven.
De anime speelt zich af in de geboorteplaats van het populaire kaartspel Rush Duel, Mutsuba-cho. De tweeling Yūhi en Yuamu runnen UTS (Uchūjin Trouble Sōdansho of Alien Trouble Consulting), een groep die (zogenaamd) lastige buitenaardse wezens uit verre sectoren van de melkweg verwijdert via Rush Duel-gevechten. Op een dag vinden ze echter een echt ruimteschip, en binnenin vinden ze Yudias, een buitenaards wezen uit de Belgar Cluster. Yudias is naar de aarde gekomen om Rush Duel te zoeken om hem en zijn vrienden (die uit hun sterrenstelsel zijn verjaagd) hopelijk naar een nieuwe toekomst te leiden. Yudias zelf weet echter niets van Rush Duel. Yūhi daagt vervolgens Yudias uit voor een duel.
Jiro, die de kost verdient met het jagen op beesten, ontmoet Kuumi, die op de vlucht is, en redt haar. Terwijl geruchten de ronde doen over de mensheid en een mysterieus experiment, proberen ze samen de geheimen van de wereld te ontdekken.
Het jaar is 1939 - toen verscheen de Neuroi. Niemand weet waar ze vandaan kwamen of wat hun uiteindelijke agenda is, maar feit blijft dat hun aanvallen mensen uit hun dorpen en steden verdreven. Om de wapens tegen hen op te nemen, ontwikkelt de mensheid een nieuw anti-Neuroi-wapen genaamd de 'Striker Unit'. Dit nieuwe apparaat gebruikt de kracht van magie om tegen de monsters te vechten en verbetert en versterkt de kracht van vrouwelijke magiebezitters. Om dit apparaat te gebruiken zijn jonge heksen van over de hele wereld samengebracht om een elite-taskforce-eenheid te vormen genaamd de 501st Joint Fighter Wing, beter bekend als de 'Strike Witches'.