Artiestenmanager Sally, receptioniste Michelle, soapactrice Molly, lesbische serveuze Nikki, 'De Zwaan' Helena en account-manager Zita: één voor één vrouwen in de fleur van hun slijtage. Wat ze gemeen hebben: een werkvloer (een upscale reclamebureau), een resem wankele relatietheorieën, te veel slecht bewaakte geheimen en occasioneel een man. Maar bovenal delen ze de wetenschap dat in elke vrouw een slechtste en beste vriendin schuilt.
Deze iconische familie – Dan, Jackie, Darlene, Becky en D.J. – worstelt met ouderschap, daten, een onverwachte zwangerschap, financiële druk, ouder worden en schoonfamilie in de Amerikaanse arbeidersklasse.
In 1985 wenst de achtjarige John Bennett zijn teddybeer tot leven. Ze groeien samen op en Ted wordt wereldberoemd. Jaren later, in 1993, staat de bijdehante en grofgebekte teddybeer niet meer in de schijnwerpers. Ted woont nu weer thuis in Framingham, Massachusetts met zijn beste vriend, een inmiddels zestienjarige John, diens ouders Matty en Susan en nicht Blaire. Misschien heeft Ted een slechte invloed op John, maar uiteindelijk is hij een trouwe vriend die altijd bereid is om zijn nek uit te steken voor vriendschap.
Richard, een introverte computerprogrammeur, verblijft samen met zijn boezemvriend Big Head, de pompeuze Gilfoyle en de sarcastische Dinesh in het Hacker Hostel, een kweekwijver voor beginnend talent van de zelfvoldane dotcommiljardair Erlich. Ze betalen geen huur, maar hij wil wel tien procent van wat hun projecten opbrengen. Wanneer Richard, met zijn totaal gebrek aan sociale vaardigheden, een revolutionair zoekalgoritme bedenkt, wordt hij overrompeld door tal van bieders. Ten einde raad besluit hij dan maar zijn eigen bedrijfje op te richten.
Koshi Torako houdt iedereen voor de gek. Haar klasgenoten zien haar als de perfecte student, zich niet bewust van haar geheime delinquente verleden. Maar haar nieuwe pittoreske schoolleven wordt in chaos gestort als ze Shikanoko Noko tegen het lijf loopt, een meisje met een gewei! Mayhem lijkt dit vreemde meisje met hinde-ogen te volgen. Wie of wat is zij?