Over the Garden Wall vertelt het verhaal van twee broers, Wirt en Greg, die zijn verdwaald in The Unknown. Dat is een vreemd bos dat is losgeslagen in de tijd. Met hulp van een wijze, oude houthakker en de slechtgehumeurde blauwe vogel Beatrice moeten Wirt en Greg door dit vreemde land reizen, in de hoop dat ze de weg naar huis vinden.
Dr Lahela 'Doogie' Kamealoha is een 16-jarig wonderkind die haar medische carrière combineert met de dagelijkse tienerbeslommeringen. Thuis zijn haar vader Benny en moeder Clara, stafchef van het ziekenhuis en Lahela's baas, bang dat ze te snel volwassen wordt. Met de steun van haar ohana (familie en vrienden), zoekt Lahela haar eigen weg.
De tienjarige Frits is met zijn vader op de boerderij van opa en oma komen wonen. Hij sluit er vriendschap met de Turkse Ayla, die ook net met haar moeder naar het platteland is verhuisd. Samen ontmoeten ze Rudy, een ondeugend varkentje dat heel hard kan rennen. Dat is maar goed ook, want de kleine krulstaart haalt de ene kwajongensstreek na de andere uit.