Zoals elk jaar trachten de twee scholen Schreckenstein en Rotenfels am Kapellsee elkaar de loef af te steken wat betreft geniale grappen en sabotagehandelingen. Maar ditmaal hebben ze het spel echter te ver laten gaan, omdat ze de zeppelin van graaf Schreckenstein hebben laten neerstorten.
De nieuwe vijanden, Nahane en Ohanefu, verschijnen samen met de mysterieuze nieuwe gigantische monsterlijke wezens vanuit de ruimte om de aarde over te nemen! De sleutel tot deze evenementen is Shinkalion ALFA-X, dat in het geheim werd ontwikkeld door het Ultra Evolution Institute...!? Voor Hayato en Team Shinkalion, die in vrede leefden, begint de strijd opnieuw.
De achtjarige Mac en zijn denkbeeldige vriend Blooregard Q. Kazoo (of kortweg 'Bloo') krijgen vaak ruzie met zijn 13-jarige broer Terrence. Als Macs moeder dit gedrag beu wordt, vertelt ze hem dat hij zijn leeftijd is ontgroeid om een denkbeeldige vriend te hebben en van hem af moet komen. Verpletterd door het afluisteren van hun argument, behalve Terrence, die nogal tevreden is, komt Bloo later een tv-commercial tegen voor 'Foster's Home for Imaginary Friends' - 'waar goede ideeën niet worden vergeten', aldus het motto.
Onderzoeker Fred Lester ontdekt een moordenaar die met een luchtpistool chemische kogels afvuurt in deze swingende spionagethriller uit de jaren 60, een wereldreis met een vliegtuig-en-parachute-stunt die later werd herhaald in de James Bond-film Moonraker.