Ergens in de nabije toekomst ontmoet de gevangene Matt Mills de directie van Satoshi-Telefair Industries. Onder druk en met de belofte om weer te kunnen lopen, stemt Mills ermee in deel te nemen aan een programma. Hij wordt geïnjecteerd en valt vervolgens in slaap. Wanneer hij wakker wordt, merkt hij dat hij zijn benen weer kan bewegen. Mills bevindt zich in een stalen cel, het eerste deel van een apparaat dat "Het Wiel" genoemd wordt.
Conflicten en spanning zijn goed merkbaar in de restanten van een ver, post-apocalyptische wereld. De laatste op natuurlijke wijze geboren mensen worden onderdrukt door genetisch verbeterde mensen, waardoor ze geen andere keuze hebben dan hun regels te volgen. Het enige alternatief is om te zwerven in de uitgestrekte woesternij rond de laatst bewoonbare stad, terwijl je meedogenloos opgejaagd word door een zwervende groep gemuteerde monsters. Ondertussen, buiten de torenhoge muren van de burcht, in een grote leger tank, onstaat er tussen de normale mensen bemanning een opstand. Hun hoop ligt in de handen van de legende van de Repulbiek EZO: waarvan word gezegd dat hij terug zou keren naar het laatste sterrenschip...
Het is het jaar 1955. De NAVO en het leger werken samen om wapens te produceren. Om dit project succesvol te maken voeren zij geheime, occulte experimenten uit. Ze brengen een wapen naar buiten waardoor er enorme chaos op Aarde ontstaat.
In een poging de nalatenschap van zijn vader te overtreffen, raakt een neurowetenschapper verstrikt in zijn eigen experiment, waarbij hij tien fragmenten van zijn bewustzijn tegen elkaar opzet.
Vier jaar na de gebeurtenissen in de eerste Jurassic Park film verklapt John Hammond aan Ian Malcolm dat er nog een ander eiland was vol dino's. Deze zijn verder met rust gelaten, en Hammond is erg benieuwd naar de dieren in een natuurlijke omgeving.
Biff en Wilder kunnen met hun gedachte vuur maken. Biff is clown op een kermis en heeft de bijnaam Dr. Napalm. Wilder zit bij de vrijwillige brandweer en is getrouwd met een pyromane die huisarrest heeft gekregen. Sinds dit huwelijk, 5 jaar geleden, heeft Biff zijn broer Wilder niet meer gezien, maar de kermis wordt nu opgebouwd voor de supermarkt waar hij op het parkeerterrein een fotokiosk bemand. Net als Wilders vrouw gelooft Biff dat je de gave moet uitbuiten, en Biff flirt met Wilders vrouw.
Wanneer een onbekende, vermoedelijk een mutant met buitengewone krachten, de president aanvalt krijgen de mutanten met nog meer argwaan en discriminatie te maken dan al het geval was. Er komt bredere steun in de samenleving voor een registratieplicht voor mutanten. Militair leider William Stryker is één van de grootste voorstanders van dit plan, en leidt een aanval op de X-Men opleiding. De ontsnapte Magneto begint een opmerkelijke samenwerking met Professor Xavier om Stryker te stoppen. Ondertussen begint Wolverine een onderzoek naar zijn verleden.
Via de mutant Jimmy heeft men een 'geneesmiddel' voor mutatie uitgevonden. Voor het eerst in hun leven hebben mutanten nu een keus: hun krachten, waardoor ze niet geaccepteerd worden door de samenleving, behouden of hun krachten opgeven zodat ze menselijk worden. Ondertussen probeert Magneto een leger mutanten bij elkaar te krijgen om het geneesmiddel te vernietigen en ontdekken Charles Xavier en zijn mutanten dat Jean Grey terug is. Maar ze is niet helemaal zichzelf.
Nadat haar vader is gedood door de dodelijke koraaldreiging, zweert Anemone wraak te zullen nemen. Maar de enige manier om terug te vechten is van binnenuit.