Dale Denton (Seth Rogen), een luie wietroker, heeft maar één reden om zijn even luie dealer Saul Silver (James Franco) op te zoeken: om wiet te kopen, vooral het zeldzame 'Pineapple Express'. Als hij getuige is van een moord, die wordt gepleegd door een gewetenloze politieagent en de gevaarlijkste drugsbaron van de stad, raakt hij in paniek. Van schrik laat hij zijn 'Pineapple Express'-joint vallen. Deze is zo zeldzaam dat de moordenaars direct naar Saul en Dale worden geleid. De hallucinerende heren slaan op de vlucht en ontdekken al snel dat ze niet lijden aan achtervolgingswaanzin veroorzaakt door hun overmatige drugsgebruik...
Jack Walsh is een vastberaden agent die zijn penning inlevert om met eigen hand de misdaad te bestrijden. Hij gaat op jacht naar een oplichter, waar een beloning op staat van 100.000 dollar. De moeilijkheid is echter dat hij niet alleen jaagt.
Annie is net afgestuurd en krijgt de kans om bij een groot bedrijf te werken en succesvol te worden, maar voor ze er aan begint krijgt ze twijfels of ze dit wel wil. Tijdens een worsteling met zichzelf over wie ze wil worden krijgt ze, door een misverstand, het aanbod om als nanny te gaan werken bij een rijk gezin. Al snel ontdekt ze dat het zoontje geen aandacht krijgt van zijn ouders en daarom zijn woede op de buitenwereld afreageert. De moeder is te druk met haar rijke leventje om de problemen in haar leven onder ogen te zien en de vader is nooit thuis en zondert zich af van zijn gezin. Wanneer Annie, die door het misverstand alleen Nanny genoemd wordt, een band begint te krijgen met het jongetje, moet ze haar privé-leven opzij zetten om dat van hem op de rails te krijgen.
De film gaat over de verstrengelde verhalen van een groep New Yorkers die hun weg naar romantiek proberen te vinden in de loop van Oudejaarsavond. We volgen onder andere een verbitterde stervende man in een ziekenhuis, een gefrustreerde directiesecretaresse die eindelijk haar onvervulde dromen probeert waar te maken, een vrouwelijke producer van de befaamde Times Square Oudejaarsavond-show en een jongeman die een hekel heeft aan Oudejaarsavond.
Dr. Sherman Klump is een vriendelijke, briljante genetica professor die nogal last heeft van overgewicht. Wanneer de mooie Carla Purty op de universiteit les komt geven, wordt Sherman prompt straalverliefd en zoekt wanhopig naar middelen om zijn 200-kilo zware lichaam terug te brengen naar algemeen geaccepteerde normen en zo haar hart te winnen. Hij neemt een slok van zijn experimentele vetverminderende serum en verandert in Buddy Love, een gladde afgetrainde Don Juan.
Trixie, het triceratopsspeelgoedje, is een paar dagen na Kerstmis bedroefd omdat Bonnie nooit meer haar speelt in de rol van een dinosaurus. Plots gaat Bonnie spelen bij een vriend genaamd Mason en ze neemt Trixie, Woody, Buzz Lightyear, Rex en Angel Kitty mee naar zijn huis. Wanneer ze daar aankomen, gaan Mason en Bonnie eerst een computerspel spelen. Bonnie gooit dus vervolgens haar speelgoed in de kamer van Mason's speelgoed. Bonnie gaat vaker spelen bij Mason en het speelgoed kent elkaar. Wanneer ze de kamer bekijken, ziet het speelgoed hun vrienden niet. Trixie ziet een doos met nieuw speelgoed genaamd Battlesaurs dat Mason kreeg met Kerstmis. Vervolgens verkent het speelgoed de rest van de kamer. Ze komen terecht in een landschap vol Battlesaurs-gebouwen waar ze omsingeld worden door de Battlesaurs.
Julie wordt bijna dertig, maar kan geen genoegen nemen met haar leven. Wanneer ze dertig wordt, besluit Julie meer uit het leven te halen en zet ze een punt achter haar stabiele relatie met de 45-jarige succesvolle schrijver Aksel. Ze ontmoet de jongere en knappe Eivind, met wie ze zich in een nieuw avontuur stort.
Sinds ze een klein meisje was, is het in Amy's hoofd gestampt door haar vader dat monogamie niet realistisch is. Amy is nu een schrijfster voor een tijdschrift en geniet van een onbevangen leven, vrij van verstikkende, saaie en romantische betrokkenheid. In werkelijkheid zit ze echter in een soort van sleur. Wanneer ze begint aan een nieuw artikel voor het tijdschrift begint ze iets te voelen voor het onderwerp, de charmante en succesvolle sportarts Aaron Conners.
Beavis & Butt-head worden op een dag wakker en komen er achter dat hun tv, het belangrijkste in hun leven, gestolen is. Terwijl ze de buurt afzoeken om hun eigendom te vinden, krijgen ze van een man een aanbod van 10.000 dollar om zijn vrouw te "doen". De jongens denken bij het woord "doen" natuurlijk aan heel iets anders dan het vermoorden van de vrouw, en nemen het aanbod aan. Ze worden achterna gezeten door de overheid die hen verwart met de "gevaarlijkste mannen in Amerika".
Rijke mensen zijn doorgaans anders. Maar als het op de liefde aankomt, blijken ze net zo warhoofdig te zijn als iedereen. De welgestelde erfgename Tracy Lord is verloofd met één man, voelt zich aangetrokken tot een andere en misschien, heel misschien, is ze weer verliefd op haar ex.
Jerry Walbach is boodschapper voor een maffiabaas. Zijn vriendin Samantha heeft een hekel aan zijn job en vraagt hem ermee te kappen. Ze dreigt hem zelfs te verlaten indien hij nog een opdracht aanvaardt. Toch gaat Jerry weer op pad, hij moet in Mexico een antiek pistool (The Mexican) gaan ophalen. Indien hij zijn taak niet volbrengt, wacht Jerry de kogel. Wanneer de opdrachtgevers vinden dat de 'job' niet snel genoeg vordert, wordt Samantha ontvoerd om Jerry onder druk te zetten...
Alex, een typische New Yorker, wordt voor een project naar Las Vegas gestuurd. Daar ontmoet hij per toeval Isabel, een trotse Latijns-Amerikaanse die geloof in de kracht van het lot en bestemming. Geen van beide had enig idee wat hun hartstochtelijke one-night-stand teweeg zou kunnen brengen. Totdat Isabel na drie maanden aanklopt bij Alex: ze is namelijk... zwanger!
Calvin Cambridge, een 14-jarige wees, vindt een paar sportschoenen met de bijna weggevaagde initialen 'M.J.' erop. Op een avond gaat hij samen met enkele vrienden de schoenen opzoeken, en wordt hij geraakt door een inslaande bliksem. Calvin groeit uit tot een superster in de NBA.
Melvin Udall woont in hartje Manhattan. Zijn dagelijks leven is een opeenhoping van gewoontes en dwangneuroses en als dit verstoord wordt raakt hij in paniek. Als hij op een dag door een andere serveerster wordt bediend en hij de zorg krijgt over het hondje van de buren waar hij een hekel aan heeft, stort zijn geordende leven ineen.
Lyle Rogers en Chuck Clarke zijn de beste vrienden die als duo optreden in derderangs bars en duistere café's. Met een grote carriere in het achterhoofd accepteren ze een wazig contract voor een aantal optreden in Ishtar, een klein staatje in het Midden-Oosten. Bij hun aankomst komen ze in contact met de jonge en mooie revolutionaire Shirra en Chuck leent haar zijn paspoort. Na diverse absurde toestanden blijkt uiteindelijk dat de CIA, de regering van Ishtar en zelfs de rebellen hen uit de weg willen ruimen. Ondertussen slepen onze vrienden zich door de woestijn, in het gezelschap van een blinde kameel!
Blank is een huurmoordenaar en zijn secretaresse vertelt hem dat er een reünie is van zijn school Gross Pointe High, waar hij 10 jaar geleden afstudeerde en toen spoorloos verdween. Teruggaan zou ook betekenen dat hij de vrouw die hij verliet weer terug zal zien, die nu een radio-programma heeft. Hij moet echter toch in Detroit zijn voor zijn volgende moord, en zal heel wat mensen een verklaring moeten geven waar hij zich al die jaren verstopt heeft, en wat zijn vak inhoudt.
Kat Ellis keert terug naar het huis van haar ouders in Londen, voor de bruiloft van haar zus. Bang om haar ex-verloofde tegen te komen en geconfronteerd te worden met haar vrijgezelle bestaan, huurt ze een mannelijke escort in die zich moet voordoen als haar vriend.
Mevrouw Wilson is een voorbeeldig huisvrouw en moeder. Als haar gezin beschuldigd wordt van pesterijen, is ze bereid wel erg ver te gaan om haar gezin te beschermen. Als er steeds meer slachtoffers vallen en de politie dichter bij de waarheid komt, is het gedaan met het perfecte leven van dit huisgezin.
De legendarische rockband Foo Fighters neemt zijn intrek in een landhuis in Encino dat bol staat van de gruwelijke rock-'n-rollgeschiedenis om er hun langverwachte 10e album op te nemen. Eenmaal in het huis krijgt Dave Grohl te maken met bovennatuurlijke krachten die zowel de voltooiing van het album als het leven van de band bedreigen.