Het verhaal gaat verder waar de originele film ophield. De Ghostbusters krijgen te maken met nieuwe bovennatuurlijke zaken, waar vaak legendarische monsters bij zijn betrokken. Het team bestaat uit de vijf leden. Dr. Peter Venkman is het hoofd van het team, en besluit of ze een zaak aannemen of niet. Dr. Egon Spengler, een wetenschappelijk genie, is de primaire bron van kennis in de groep. Dr. Ray Stantz is een mannetje van alles, en na Egon de slimste van het team. Winston Zeddemore is de moedige serieuze man van het team. En dan is er Slimer, het spook dat de Ghostbusters vingen in het hotel tijdens hun eerste grote opdracht. Tevens wordt het team bijgestaan door hun secretaresse, Janine Melnitz.
Rechercheur Ember Manning moet uitzoeken hoe een brand in een vakantiehuis verband houdt met een podcastjournalist die onderzoek doet naar een cold case van vermiste personen en een illegale 'liefdesdriehoek' tussen een man van in de twintig en twee minderjarige meisjes.
Eerstejaarsstudent Hiro Amanokawa activeert een mysterieus apparaat dat zijn vader heeft achtergelaten, genaamd 'Digivice', dat onbekende wezens die niet door gewone mensen kunnen worden gezien, de Digimon, zichtbaar maakt voor zijn ogen. Dit is het verhaal van deze andere kant van de wereld waar niemand zich van bewust is. Met hun vrienden duiken Hiro en Gammamon in de mysterieuze wereld waar deze wezens leven.