Op een afgelegen eiland ligt de elite kostschool 'St. Alphonso Academy'. Daar kunnen rijken, aristocraten of mensen met een speciaal talent in alle rust hun dagelijkse studieleven tegemoet treden, beschermd tegen paparazzi. De studenten leven geïsoleerd van de andere eilandbewoners, daarom worden ze 'Marginale Prinsen' genoemd. Achter deze idylle zijn echter duistere krachten aan het werk, die ook de nieuwkomer Yuta opmerkt. Hij wordt begroet door een tiener genaamd Joshua Grant op een wit paard en naar de Academie geleid.
In de wereld van de 13-jarige Aoba Tsuzaki lijkt alles normaal. Ze is een over-the-top modellenfanaat en brengt haar dagen door opgesloten in haar kamer, waar ze met veel plezier plastic robots bouwt. Maar onder de oppervlakte dreigt een kwade vijand van de mensheid (de Ancient Jinki) de aarde te vernietigen.
Holy Knight is het verhaal van een jonge mannelijke vampierdoder die met tegenzin verliefd wordt op een mooie vrouwelijke vampier uitwisselings student en hun persoonlijke strijd om hun bloedige, voorbestemde conflict te vermijden.