De serie draait om de vriendschap van vier Afro-Amerikaanse vrouwen in verschillende fasen van hun leven. Ze onderzoeken de vele beproevingen waarmee de meeste vrouwen tegenwoordig worden geconfronteerd, zoals relaties, familie, vrienden en andere actuele kwesties die de meeste vrouwen zullen interesseren. Of het nu gaat om het overwinnen van een scheiding, het vinden van een carrière of het zoeken naar ware liefde, Girlfriends zorgt voor humor.
In de verre toekomst verlaat de mensheid de aarde om zich te vestigen in de rest van het zonnestelsel, waar misdaadsyndicaten zich meten met de lokale overheid.
Dr. Bashir Hamed, een Syrische arts met beproefde vaardigheden op het gebied van de spoedeisende geneeskunde, neemt de moeilijke beslissing om zijn land te ontvluchten en samen met zijn jongere zus Amira een nieuw leven op te bouwen in Canada. Bash probeert in een nieuwe omgeving te navigeren nadat hij een felbegeerde residentie heeft verdiend op de afdeling Spoedeisende Hulp van een van de beste ziekenhuizen in Toronto, York Memorial.
In de grensstad Nome, Alaska, is er een goudkoorts gaande. Maar je hebt nog nooit zo'n goudwinning gezien: hier wordt het kostbare metaal niet in de grond gevonden. Het bevindt zich op de meest onwaarschijnlijke plaatsen: de bodem van de ijskoude, onvoorspelbare Beringzee. En er zijn een handjevol mensen die bereid zijn alles te riskeren om het naar de oppervlakte te brengen.
Andy, een Negator met de gave 'ondood', is al lange tijd op zoek naar iemand met de gave om hem een werkelijke dood te bezorgen. Fuko Izumo zorgt voor onheil in haar naaste omgeving door haar gave 'ongeluk'. Samen sluiten zich aan bij de Union, een organisatie die de wereld wil domineren en beschermen tegen onbekende verschijnselen. Tijdens hun zoektocht naar de meest legendarische dood ooit, ontdekken ze het mysterie van de wereld.
In een historisch hotel in Istanbul wordt een journalist onverwachts in het verleden gestort en moet hij een complot tegenhouden dat het lot van het moderne Turkije zou kunnen veranderen.
Nadat ze haar familie heeft verloren bij een tragisch ongeval, wordt de 15-jarige Jackie Howard gedwongen haar bevoorrechte leven in Manhattan te verlaten. Ze trekt in bij de familie Walter, een groot, luidruchtig gezin met tien zonen op het platteland van Colorado. Hier raakt ze verstrikt in een driehoeksverhouding met twee van de broers.