Halo: Nightfall vertelt het verhaal van Jameson Locke. Deze legendarische mensenjager werkt als agent voor Office of Naval Intelligence (ONI), de machtigste en meest geheime militaire organisatie ter wereld. Met zijn team doet Locke op de afgelegen kolonie Sedra onderzoek naar mogelijke activiteiten van terroristen. Na een schokkende aanslag met biologische wapens ziet Locke zich gedwongen samen te werken met Randall Aiken, een plaatselijke bevelhebber met een kleurrijke geschiedenis en een diepgeworteld wantrouwen jegens ONI. Hun gezamenlijke speurtocht leidt naar een oeroud voorwerp dat regelrecht uit de hel lijkt te komen. De mannen zien zich gedwongen de strijd aan te gaan, alles in twijfel te trekken en te kiezen wat ze belangrijker vinden: hun loyaliteit of hun leven.
Wat zou u doen als de stad waarin u woonde bezocht werd door ongeïdentificeerde vliegende voorwerpen? De stad Huron, Michigan staat op het punt erachter te komen.
In het jaar 2045 betreden een rechercheur van de politie van Los Angeles en zijn nieuwe Android-partner de Zone, een verboden deel van de stad dat wordt geplaagd door een onbekende ziekte. Daar ontdekken ze de bron van de ziekte en proberen deze te stoppen met behulp van de geavanceerde technologie en wapens van de Android.