Miles Morales is een tienerjongen uit Brooklyn die op een dag door een mysterieuze spin gebeten wordt en superkrachten ontwikkelt. Hij ontmoet Spider-Man, die een reusachtige deeltjesversneller van de Kingpin probeert te ontmantelen.
De obsessieve astronoom Isaac Bruno schept een onwaarschijnlijke band met de nieuwsgierige kunstenares Clara die zijn onconventionele onderzoekspartner vormt. Samen doorspitten ze hun complexe verleden en zijn ze op zoek naar bewijs voor het leven op verafgelegen planeten.