Ergens in de nabije toekomst ontmoet de gevangene Matt Mills de directie van Satoshi-Telefair Industries. Onder druk en met de belofte om weer te kunnen lopen, stemt Mills ermee in deel te nemen aan een programma. Hij wordt geïnjecteerd en valt vervolgens in slaap. Wanneer hij wakker wordt, merkt hij dat hij zijn benen weer kan bewegen. Mills bevindt zich in een stalen cel, het eerste deel van een apparaat dat "Het Wiel" genoemd wordt.
Sweet Tooth speelt zich af in 1780 en is een duistere en magische sprookjesfilm geïnspireerd op het klassieke verhaal van Hans en Grietje van de gebroeders Grimm, maar het is het onvertelde verhaal van de boze heks en haar beruchte peperkoekhuis.