Wanneer de populaire liefdes- en relatiepodcaster en toekomstige auteur Nikki Parsons door haar vriend wordt gedumpt de dag voordat ze haar nieuwe uitgever ontmoet, moet ze snel handelen. Ze vraagt haar irritant knappe buurman om zich voor te doen als haar vriend voor een weekendje onder de literaire elite.
Vijfentwintig jaar geleden hadden vijf vriendinnen de avond van hun leven bij het concert van hun favoriete boyband. Inmiddels zijn hun levens totaal verschillend en zijn ze elkaar uit het oog verloren, maar als één van hen kaarten wint voor een reünieconcert, hoeft ze toch niet lang na te denken wie ze meeneemt. De vrouwen maken zich klaar om nog één keer samen naar een concert te gaan en hun vriendschap nieuw leven in blazen.
Politiechef Sanders (Jon Hamm) onderzoekt de bizarre moorden op twee vrouwen met dezelfde naam en ontrafelt een web van leugens. Hij ontmoet en valt al snel voor Rita (Tina Fey), een nieuwsgierige buurvrouw die graag wil helpen het mysterie op te lossen.
In de donkere en louche straten van Ybor City, Florida, zweert vampier onderzoeker Sammy Slick dat hij de stad voor eens en voor altijd zal verlossen van haar bloed zuigende inwoners. Nadat een danseres van Foxy's Strip Club naar hem toe komt met haar vermoedens dat de nieuwe eigenaar van de club mannen als potentiële prooi naar binnen lokt, gaan Sammy en zijn trouwe sidekick Ash op pad om haar gelijk te bewijzen en de vampieren neer te halen. Onderweg worden ze geconfronteerd met obstakels, vampirische tegenstanders en vampier strippers. Terwijl de inzet (en het aantal doden) stijgt, moeten Sammy en Ash al hun vaardigheden en vindingrijkheid gebruiken om een einde te maken aan de bloedval en Ybor City eindelijk te verlossen van de vampier plaag.