Het is het jaar 1870. Premiejager James Dalton heeft bendeleider Annie Blake en enkele andere bendeleden gevangengenomen. Hij is onderweg naar een station, zodat hij de criminelen kan afleveren bij een sheriff en zijn beloning in ontvangst kan nemen.
Tilly is knap, getalenteerd en overduidelijk uniek. Gebukt onder schuldgevoel keert ze terug naar haar geboortedorp om haar dementerende moeder Molly op te zoeken. Tilly is een genie met haute couture en gewapend met stof en een naald transformeert en bevrijdt ze de vrouwen in het stadje. Wanneer ze onverwachts verliefd wordt op Teddy leidt de romantiek tot haar grootste verlies en meest destructieve daad.
Bij een vuurgevecht in een saloon verwondt sheriff Hunt een verdachte vreemdeling. Eenmaal in de gevangenis wordt die verpleegd door een van de dorpsbewoners. Op een dag blijken beiden verdwenen - alleen de speer van een kannibalenstam wordt gevonden. Hunt gaat met een paar man op zoek naar zijn gevangene en diens verpleegster.
Kansas, 1875. John Henry Clayton keert terug naar zijn geboorteplaats in de hoop de band met zijn vader dominee Clayton, waarmee hij een verstoorde relatie heeft, te herstellen. Maar een lokale bende blijkt de stad te terroriseren. John Henry is de enige die deze bende zou kunnen stoppen, maar hij heeft zowel zijn pistool als zijn reputatie van een onverschrokken revolverheld achter zich gelaten.
De zeventienjarige Lola Franklin loopt weg van huis, maar laat de wereld geloven dat ze is ontvoerd. Ze is van plan het land door te reizen en ontmoet een jongen (Marlo) van haar leeftijd in een restaurant in New Mexico. Ze worden op slag verliefd. Maar wanneer Marlo hoort over de beloning voor Lola's veilige terugkeer, moet hij zijn eigen verleden onder ogen zien en beslissen of hij Lola mee naar huis neemt om de beloning te innen of haar helpt haar mysterieuze reis voort te zetten.
De zeventienjarige Jay Cavendish (Kodi Smit-McPhee) besluit vanuit Schotland naar Colorado af te reizen, in de hoop zich te herenigen met zijn ware liefde. Tijdens zijn zoektocht merkt hij al gauw hoe gevaarlijk het leven is in het Amerikaanse Wilde Westen en wanneer hij de mysterieuze reiziger Silas (Michael Fassbender) ontmoet, kan hij zijn steun goed gebruiken. Silas gaat tegen betaling met Jay mee op zijn reis door Amerika om hem te beschermen en zijn ervaring uit het reizigersbestaan met hem te delen.
In 1898, tijdens de goudkoorts van Klondike, zetten de broers Wyatt en Samuel de achtervolging in op hun gewelddadige vader, een doorgedraaide man die zichzelf flink in de nesten heeft gewerkt en Yukon tot een persoonlijke hel heeft gemaakt. Hij wordt, net als zijn beide achtervolgende zoons, geconfronteerd met de harde wetten van de natuur en gek geworden mannen, in een tijd waarin intense hebzucht, verraad en bloedvergieten de normaalste zaak van de wereld lijken.
Een onwillige gebedsgenezer probeert aan zijn roerige verleden te ontsnappen, maar zijn evangelische moeder zal er alles aan doen om de wonderbaarlijke gaven van haar zoon te exploiteren.
De boer Billy Rogers leidt een vredig leventje, maar als zijn vrouw verkracht en vermoord wordt, voelt hij zich gedwongen om zijn revolvers weer op te pakken. Bobby Durango en de leden van zijn moordende bende zullen nu moeten oppassen voor hun leven, want Billy Rogers zet de jacht op ze in en zal ze een voor een proberen om te leggen.
Een postkoets vol passagiers en een raadselachtige scherpschutter worden gegijzeld door twee bandieten die op de vlucht zijn voor de wet, maar de gebeurtenissen nemen een onverwachte wending wanneer de reizigers worden achtervolgd door een mythisch beest dat alleen verschijnt in de nacht van een bloedrode maan.
De vrouw van een voormalige sheriff van Arizona wordt gedood tijdens een rit op hun ranch. Het lijkt er op dat een Mexicaanse man, die illegaal de Amerikaanse grens is overgekomen, een fout heeft begaan. De voormalige en huidige sheriff gaan op zoek naar antwoorden waardoor hun leven nooit meer hetzelfde zal zijn.
De film speelt zich af in de nabije toekomst in een wereld waar het vinden van water erg moeilijk is geworden. Een 14-jarige jongen wordt geconfronteerd met zijn oerinstincten wanneer hij er achter komt dat zijn vriendelijke zwager zijn vader heeft vermoord.