In dit tweede deel van de epische Maze Runner saga, krijgen Thomas en de andere Gladers te maken met hun grootste uitdaging tot nu toe: het zoeken naar aanwijzingen over de geheimzinnige en machtige organisatie WCKD.
Een jonge, eenzame reiziger is geobsedeerd door stripboeken. Zijn leven verandert drastisch wanneer hij een mysterieus meisje genaamd Apple ontmoet. Zeus, de sadistische en zelfbenoemde leider van 'De Woestenij', terroriseert hen.
Na een verwoestende nucleaire ramp is Ann (Margot Robbie) in de veronderstelling dat ze de enige overlevende is van het menselijke ras, totdat ze de zwaargewonde wetenschapper Loomis (Chiwetel Ejiofor) ontmoet. Ze besluit hem te verzorgen en de twee krijgen gevoelens voor elkaar. Hun relatie komt echter op gespannen voet te staan wanneer Caleb (Chris Pine), een andere overlevende, verschijnt. Caleb is jonger, fitter en sterker dan Loomis. Wat volgt is een strijd tussen beide mannen om het hart van de laatste vrouw op aarde, waarbij hun ware aard naar boven zal komen.
Toen 9 jaar geleden een epidemie uitbrak, veranderden mensen over de gehele wereld door een infectie in levensgevaarlijke beesten. Twee mannen, Patrick en Jack, en een jong meisje proberen onaangetast te blijven en te overleven door zich schuil te houden in een godvergeten stad, genaamd Harmony.
Het leven van vier jonge outsiders verandert compleet als ze teleporteren naar een ander universum waar ze een schokkende gedaanteverwisseling ondergaan. Om de aarde te redden moeten de vier leren omgaan met hun nieuwe krachten en de strijd aanbinden met een voormalige vriend.
June is een 9-jarige weesmeisje dat is uitgegroeid tot het omhulsel van een bovennatuurlijk wezen genaamd Aer. June probeert wanhopig Aer niet vrij te laten wanneer andere kinderen haar pesten. In haar kielzog laat Aer echter een spoor van vernietiging achter. Met haar nieuwe adoptieouders Lily en Dave kan ze het al snel goed vinden. Ze moet echter haar ware identiteit zien te ontdekken om deze innerlijke demon te overwinnen.
Honderd jaar geleden verschenen er ineens weer titanen op de aarde. De mensheid werd bijna vernietigd, maar de mensen bouwden een enorm hoge muur om zichzelf te beschermen en verdedigen.
Jim Beale is een fysicus die een machine uitvindt om ruimte en tijd te manipuleren. Plots verschijnt er een zeldzame dahlia uit de toekomst. Hij moet nu de identieke match met de bloem in het heden vinden om te bewijzen dat zijn machine werkt. Jim ontdekt dat de dahlia in handen is van een mysterieus meisje, dat hem verleidt tot het onthullen van zijn geheimen.
Wanneer Fin en April naar Florida op vakantie gaan, ontstaat er door een extreem sterke wind en veel regen een tornado gevuld met haaien. Als de tornado Florida verwoest en richting Washington D.C. trekt, is het wederom aan Fin en April om de 'sharknado' te stoppen
Een groep studenten is te gast in een reusachtig, in zee gelegen laboratorium, om er iets bij te leren over zeedieren. Maar plots verschijnt er iets groots en onbekends op de radar. Korte tijd later blijkt het dat het om een driekoppige haai gaat die zijn weg zoekt naar het onderzoeksstation, waar het meteen begint met de muren te rammen. Wetenschappers en studenten moeten nu snel een plan vinden om dit monster op een of andere manier te stoppen.
Wanneer buitenaardse wezens de videobeelden van klassieke arcadespelletjes verkeerd interpreteren als een oorlogsverklaring vallen ze de aarde aan. Hierbij gebruiken ze de spelletjes als model voor hun verschillende aanvallen.
Silas (Hoult) woont in een toekomstige samenleving genaamd The Collective, waarin een nieuw soort mensen leeft die Equals worden genoemd. Ze zijn vredig, kalm, eerlijk en beleefd. Het leven in The Collective is perfect: er is geen armoede, hebzucht, misdaad en geen emotie. Een nieuwe ziekte dreigt echter roet in het eten te gooien. Het activeert alles wat de Equals dachten te kunnen ontsnappen: depressie, gevoeligheid, angst en liefde. Als Silas ook geïnfecteerd is, wordt hij een buitenbeentje, maar er is een persoon die hem begrijpt. Nia (Stewart) heeft gevoelens, maar weet ze verborgen te houden. Als Silas haar ermee confronteert, ontstaat er een sterke band tussen de twee. Ze voelen liefde en intimiteit voor het eerst in hun leven, maar de enige manier om te kunnen overleven is door te ontsnappen.
Het geheime wapen van meesterdief Scott Lang is zijn uitzonderlijke vermogen om kleiner en tegelijkertijd sterker te worden. Hij moet zijn innerlijke held aanvaarden en zijn mentor Dr. Hank Pym helpen om het geheim van zijn spectaculaire Ant-Man uniform te beschermen tegen een nieuwe generatie van opkomende bedreigingen.