'Resident Evil: Welcome to Raccoon City' volgt de gebeurtenissen tijdens een nacht in 1998. Tijdens deze nacht breekt er een dodelijk virus uit die mensen verandert in zombies, en al snel raakt de stad Raccoon City overspoelt. Een groep overlevenden probeert vervolgens te achterhalen hoe het virus tot stand is gekomen.
Het is de drukste winkelavond van het jaar. De personeelsleden van een speelgoedwinkel worden aangevallen door een grote groep gewelddadige klanten. Zij zijn ten prooi gevallen aan een mysterieuze buitenaardse parasiet en veranderen in moordlustige gekken.
Wanneer een alleenstaande moeder en haar twee kinderen in een klein stadje aankomen, ontdekken ze hun connectie met de originele Ghostbusters en de geheime erfenis die hun grootvader heeft achtergelaten.
Ex-politieagent James Malone zit een levenslange gevangenisstraf uit voor een misdaad die hij niet heeft begaan. Hij krijgt een kans op vrijheid als hij een dodelijk spel Apex kan overleven, waarin zes jagers betalen voor het plezier van het jagen op een ander mens op een afgelegen eiland. Hij accepteert, en zodra hij aankomt, breekt de hel los.
Een onsterfelijk buitenaards ras, gecreëerd door de Celestials, leeft al meer dan 7000 jaar in het geheim op aarde. Een onverwachte tragedie dwingt hen echter om na al die jaren uit hun schaduw te komen. Ze dienen zich te herenigen om de mensheid te beschermen tegen hun slechte tegenhangers, de Deviants.
De film speelt zich af in de niet al te verre toekomst en onderzoekt de gevolgen waarmee de mensheid wordt geconfronteerd wanneer hun alwetende technologie een substituut wordt voor menselijk contact.
Maar de werkelijkheid begint te ontrafelen wanneer een wereldwijde storm ervoor zorgt dat elektronica in de war raakt, wat leidt tot angstaanjagende en dodelijke gevolgen.