Het verhaal gaat verder van de Japanse SIGNAL-drama serie. In 2021 veroorzaakt een limousine chauffeur een ongeval op een snelweg, waarbij een hoge overheidsfunctionaris om het leven komt. De cold case-onderzoekseenheid, waaronder Kento Saegusa en teamleider Misaki Sakurai, heeft twijfels over de zaak. Ondertussen komen in 2009 achtereenvolgens administratieve ambtenaren om het leven bij auto-ongelukken. De politie kondigt deze sterfgevallen aan als ongelukken. Takeshi Ōyama gelooft dat deze sterfgevallen niet het gevolg waren van simpele ongelukken. Om 23:23 uur gaat een walkietalkie aan en maakt een verbinding tussen de toekomst en het verleden. Kento Saegusa en Takeshi Ōyama worden geconfronteerd met de dreiging van bioterrorisme.
Het verleden van een onderwereldkoningin haalt hem in wanneer hij terugkeert naar Londen, wat een explosieve reeks gebeurtenissen in gang zet die uitmondt in wraak en moord.
Een ontsnapte seriemoordenaar en een aanslag op Travis' leven maken dit hun gevaarlijkste zaak tot nu toe, terwijl Amy en Travis samenwerken met zijn ex-FBI-agent om het verband te vinden voordat het te laat is.
In 2022 heeft het coronavirus totale chaos en een lockdown in Los Angeles veroorzaakt. Om aan de nare situatie te ontsnappen besluit een aantal vrienden een online feestje te houden. Om de boel nog iets leuker te maken gaan de vrienden drugs te gebruiken. Zodra deze middelen effect beginnen te krijgen, gaat het mis en verandert de gezellige bijeenkomst in een angstaanjagende situatie.
Drie verhalen over de wereld van opioïden komen met elkaar in botsing: een drugshandelaar organiseert een multi-kartel Fentanyl-smokkeloperatie tussen Canada en de VS, een architect die herstellende is van een OxyContin-verslaving, spoort de waarheid achter de betrokkenheid van haar zoon bij verdovende middelen op, en een universiteitsprofessor vecht onverwacht onthullingen over zijn onderzoekswerkgever, een farmaceutisch bedrijf met diepe overheidsinvloed dat een nieuwe "niet-verslavende" pijnstiller op de markt brengt.
De geliefden Linda en Paxton staan op het punt uit elkaar te gaan wanneer een lockdown wordt afgekondigd. Noodgedwongen slijten ze hun dagen samen thuis waar ze zich in de poëzie en de wijn verdiepen. Plots krijgen ze de idee om een warenhuis te overvallen. Deze roof is voor hen misschien de oplossing om weer nader tot elkaar te komen.
De junkies Utah en Opal leven op straat in Ohio. Ze ontmoeten de enigmatische Wood die hen helpt af te kicken in Los Angeles. Met de hulp van dokter White en het meisje May lijkt Utah op het rechte pad te komen. Het afkickprogramma dat hij volgt blijkt echter een dekmantel te zijn.
De jonge ambitieuze Ross Ulbricht creëert op het internet een zwarte markt, bekend onder de naam "Silk Road". Hiermee komt hij in het vizier te staan van de narcoticabrigade. Er ontstaat een kat-en-muisspel tussen Ross en de beruchte agent Rick 'Jurassic Narc' Bowden die hem en zijn imperium koste wat het kost wil neerhalen.