Larry Daley gelooft, ondanks zijn tot op heden ongelukkige leven, dat er iets groots voor hem staat te gebeuren. Dat blijkt wel als hij aangenomen wordt als nachtwaker bij het "Museum of Natural History". Tijdens zijn diensten beginnen er vreemde dingen te gebeuren. Gladiatoren en cowboys voeren een nachtelijke strijd terwijl een Neanderthaler zijn eigen display verbrandt, en de T-rex iedereen laat zien waarom hij het meest gevreesde roofdier is uit de geschiedenis.
Irène is een mooie jongedame die liefhebbende, rijke heren verleidt in dure hotels die alles voor haar betalen. In één van die hotels ontmoet ze Jean, die meteen als een blok voor haar valt. Echter, hij is slechts een hotelbediende en voor Irène dus niet interessant. Toch volgt hij haar naar de Cote d'Azur om zich van zijn beste kant te laten zien.
Air Bud is de trotse vader van vijf schattige puppy's - de hip-hopping B-Dawg, mooie RoseBud, gerijpte Bud-Dha, smeerpoets MudBud en de grote vriend Budderball. De grote verrassing: ze kunnen praten (althans onderling en met andere dieren)! Wanneer een verwend jong Air Bud als speelkameraad wil hebben en die met zijn vrouwtje Molly door twee boeven wordt ontvoerd, gaan de puppy's op een gewaagde reddingsmissie om hun ouders te redden!
Shel Grandy is homoseksueel en organiseert beroepsmatig allerlei feesten. Zijn broer Ben vraagt hem om de organisatie van zijn huwelijk met Maggie Welling op zich te nemen. De vader van Maggie is gouverneur en tevens Ben's werkgever. Wanneer de laatste zich openlijk uitspreekt tegen het homohuwelijk, zet Shel uit protest de organisatie van het huwelijk stop. Het huwelijk lijkt helemaal van de baan wanneer Maggie de kant van Shel kiest. Shel's actie krijgt echter brede aandacht in de media; vooral als andere homo's besluiten om uit protest het werk neer te leggen.
FBI-onderdirecteur Stanley Locke (Andy Garcia) heeft zijn beste agent Richard Messner en diens doorgewinterde maat Donald Carruthers (Ray Liotta) gestuurd naar de niet meer zo erg geheime onderduikplek van Buddy 'Aces' Israel in Lake Tahoe. Hun opdracht is het beschermen van deze louche goochelaar tegen maffiabaas Primo Sparazza, die achter ruim 130 moorden zou zitten. Om zijn eigen hachje te redden heeft Buddy zich bereid verklaard om tegen Sparazza te getuigen, zo luidt het verhaal. De maffia heeft één miljoen dollar op het hoofd van Buddy gezet, waar een bizarre groep huurmoordenaars op af komt.
Wanneer er op de dag na kerstmis een hevige sneeuwstorm losbarst, zit een groep kinderen vast op een vliegveld in Chicago. Ze vervelen zich en besluiten daarom hun eigen pret te creeëren. Met alle gevolgen van dien.
Amanda is een Amerikaanse die de nodige problemen in haar relatie ondervindt. Om even weg te zijn van al dit gezeur, ruilt ze gedurende de vakantie haar huis tegen die van een onbekende Engelse. Hierdoor komt ze in het leven van Iris en nemen ze tijdelijk elkaars leven over.
Het varkentje Wilbur wordt getergd door de zenuwen nu het einde van het seizoen nadert op de boerderij. Hij heeft sterke vermoedens dat hij nu op de eettafel zal belanden. Wilbur schakelt de hulp in van Charlotte, een spin die in zijn hok leeft, om zijn leven veilig te stellen. Ze bedenken een plan waarbij iedereen zal weten dat Wilbur niet zomaar een varkentje is en derhalve gered moet worden.
In Parijs zijn Clara, psychomotorisch therapeut, en Ismaël, muziekleraar, al vier jaar geliefden. Gelukkig verwacht het stel hun eerste kind en besluit samen te gaan wonen. Maar het nieuws wordt niet goed ontvangen door hun respectievelijke families, omdat Clara Joods is en Ismaël een moslim. Hoewel ze dit niet beoefenen, zal dit verschil geleidelijk problemen in hun liefdesleven brengen.
"South Beach University's Gamma Gamma Sorority" is uitgeroepen tot Amerika's beste studentenclub. Gamma president Victoria English is knap, stijlvol, en volgens de geruchten de rijkste jonge vrouw ter wereld.
Tom Reilly (Braff) en zijn vrouw Sofia (Peet) staan een aantal grote veranderingen te wachten nu dat ze een baby hebben. Als advocaat heeft Sofia altijd voorzien in een comfortabel leven terwijl Tom liefde, steun en af en toe een salaris heeft bijgedragen. Als Sofia besluit een thuisblijvende moeder te worden komt daar verandering in.
Tom verhuist het gezin naar Ohio om bij zijn schoonvader’s reclamebureau te gaan werken, waar zijn nieuwe baas Chip (Bateman) een ex-vriend van zijn vrouw blijkt te zijn.
Taj (Kal Penn) trekt naar de prestigieuze Oxford Universiteit in Engeland om zijn studie te vervolgen. Gedurende het studiejaar ziet hij het als zijn taak om het strakke studentenbolwerk te leren hoe ze eens goed uit hun dak kunnen gaan op een feestje.
Wanneer Erik Stifler beseft dat hij het enige lid van de Stifler-familie is dat als maagd van de middelbare school zou kunnen afkomen, wordt het tijd om zijn afkomst eer aan te doen. Na goedbedoeld advies van Jims vader acht Erik de tijd rijp om zijn geluk te beproeven tijdens de beruchte jaarlijkse Naked Mile-race, die door zijn toegewijde vrienden en een paar ongeremde studentes wordt aangegrepen om er een megaspannend weekend van te maken.
Steve, een nette huisvader, is een echte liefhebber van Kerstmis. Zijn nieuwe buurman Buddy, is zijn absolute tegenpool. Beiden zouden zij graag de mooiste kerstversiering van de buurt willen hebben. Buddy's grote wens is een huis met zoveel kerstlichtjes dat het zichtbaar is vanuit de ruimte. Wanneer het huis van Buddy straalt als nooit tevoren, verandert het georganiseerde leventje van Steve in een complete chaos en besluit hij actie te ondernemen...
In Venice Beach komt naïeveling JB samen met KG en ze vormen de rockband Tenacious D. Omdat ze de beste rockband aller tijden willen worden en dat niet zo gemakkelijk gaat, stelen ze wat ze denken dat hen kan helpen in hun tocht naar het sterrendom: een magisch plectrum van een rock-and-roll museum 300 mijlen verder.