Achttien jaar na de eerste missie van God van de Blues Brothers komt Elwood Blues (Dan Aykroyd) vrij en ontdekt dat er al die jaren veel is veranderd. Zijn maatje Jack is dood, zijn band is uit elkaar en het weeshuis waar hij is opgegroeid, is gesloopt. Elwood ontdekt al snel dat hij een nieuwe missie te volbrengen heeft: hij moet de band opnieuw bij elkaar halen, ditmaal met de hulp van een barman vol soul, hij moet meedoen aan de Battle of the Bands bij Queen Moussette en hij moet een nogal eigenwijs weeskind genaamd Buster op het juiste pad brengen.
Annabelle - een kalf dat een speciale wens heeft voor Kerstmis - wil een rendier zijn en de Kerstman helpen zijn slee te besturen terwijl hij zijn cadeautjes aflevert! Annabelle's vrienden vertellen haar dat ze haar hoop niet mag koesteren, maar tot ieders verbazing ontmoet de Kerstman inderdaad Annabelle, en het kalf mag de Kerstman helpen de feestdag speciaal te maken voor een jonge jongen.